[發明專利]非布司他的晶型及其制備方法

有效

• 申請號: 200710047268.0
• 申請日: 2007-10-19
• 公開（公告）號: CN101412700A
• 公開（公告）日: 2009-04-22
• 發明（設計）人: 隋強;王小妹;王哲烽;時惠麟;王小梅;孫瑋鴻;包泳初
• 申請（專利權）人: 上海醫藥工業研究院;浙江華海藥業股份有限公司
• 主分類號: C07D277/56
• 分類號: C07D277/56;A61K31/426;A61P19/06
• 代理公司: 北京市金杜律師事務所
• 代理人: 徐雁漪

技術領域

本發明涉及化學領域，具體涉及2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸的一種晶型以及其制備方法。

背景技術

2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸的通用名為非布司他(Febuxostat)，主要用于高尿酸血癥的治療。

非布司他(Febuxostat)

EP513379報道了非布司他的合成方法，文中提到了用乙醇重結晶得到最終產品，但是沒有講述晶型的問題。在中國專利CN1275126中記載了非布司他具有五種晶型A、B、C、D、G和一種非晶形態，其中A晶是其中相對的穩定晶型，D晶為甲醇化物，G晶為水合物。此篇專利都采用甲醇/水或者異丙醇/水的溶劑體系進行結晶，并且可以根據不同的干燥方法進行晶型轉換。

中國專利申請200610030935.X公開了2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸的兩種新的晶型I和II。該兩種晶型在高濕度環境下吸濕性較低，適于制成穩定的藥物制劑。

為了使2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸具有較好的穩定性，并且其固體制劑的溶出度好，仍然需要對所述化合物的晶型作進一步的研究，以開發出新的適合需要的晶型。

發明內容

本發明目的在于提供一種非布司他的晶型。本發明另一個目的在于提供所述非布司他晶型的制備方法。

所述非布司他晶型的特征：

其X-射線粉末衍射發生在反射角2θ約為：5.54±0.2，5.66±0.2，7.82±0.2，11.48±0.2，12.62±0.2，16.74±0.2，17.32±0.2，18.04±0.2，18.34±0.2，20.40±0.2，23.74±0.2，25.76±0.2，26.04±0.2之處。其X-射線粉末衍射圖譜見圖1。(其中，“±0.2”為允許的測量誤差范圍)

其紅外特征吸收峰約為：1690±5cm^-1處，紅外圖譜見圖2。(其中，“±5”為允許的測量誤差范圍)

其通過差示掃描量熱法(DSC，Differential?Scanning?Calorimetry)特征峰約為：210±2℃，DSC圖譜見圖3。(其中，“±2”為允許的測量誤差范圍)

本發明提出的晶型是將非布司他與乙酸乙酯加熱溶解后，通過重結晶得到。乙酸乙酯的用量為非布司他的20～30倍，優選20倍，因為較少的溶劑量有利于提高收率；加熱所需的溫度約為60～80℃。

在上述的溶劑用量以及加熱溫度下使非布司他溶解于乙酸乙酯中，形成非布司他的乙酸乙酯溶液，然后冷卻該溶液至適當溫度，例如室溫，過濾并干燥，即可獲得本發明所提出的非布司他晶型。所述加熱或者冷卻過程中可以選擇攪拌或者靜置，并且，當該溶液冷卻至適當溫度，例如室溫時，可以選擇靜置一段時間再進行過濾，以保證該非布司他的乙酸乙酯溶液的非布司他充分結晶。

本發明的優點在于，該非布司他的新晶型穩定性好，在存放過程中不易發生轉晶現象；和現有技術公開的晶型相比，該非布司他的新晶型具有較好的溶出度，因此當該晶型所制備藥物這有利于提高的生物利用度

其次，本發明所提供的該晶型的制備方法采用毒性很小的乙酸乙酯作為溶劑，生產制備過程比較安全，并且所得到的產品不會殘留毒性較大的有毒物質。中國專利CN1275126所公開的結晶方法中采用的溶劑為甲醇和水，其中甲醇對人體的毒性比較大，一般藥用的產品對甲醇的殘留量要求達到小于0.03％。采用本發明的技術方案則不不需要考慮甲醇殘留的問題。

附圖說明：

圖1為本發明提供的非布司他晶型的X-ray粉末衍射圖譜；

圖2為本發明提供的非布司他晶型的紅外吸收圖譜；

圖3為本發明提供的非布司他晶型的DSC圖譜。

具體實施方式

下面結合實施例對本發明作進一步闡述，但這些實施例不對本發明構成任何限制。下列實施例所采用的分析儀器為下列型號：

X-ray：Cu?K-ALPHA?1/40kV/60mA

熔點采用甲基硅油加熱測定

實施例1

非布司他晶型的的制備方法：

將非布司他10g加入乙酸乙酯200ml，加熱至78℃溶解，然后攪拌下冷至室溫，2小時后，過濾。60℃烘干。得到晶型III樣品8.5g。熔點209～210℃。

實施例2

非布司他晶型的制備方法：