[發明專利]治療多囊腎病的藥物組合物及其應用

有效

• 申請號: 200710046754.0
• 申請日: 2007-09-28
• 公開（公告）號: CN101396560A
• 公開（公告）日: 2009-04-01
• 發明（設計）人: 梅長林;顧書華;樊榕
• 申請（專利權）人: 上海邁欣醫藥科技有限公司
• 主分類號: A61K45/06
• 分類號: A61K45/06;A61K9/00;A61K9/02;A61K9/06;A61K9/08;A61K9/10;A61K9/107;A61K9/14;A61K9/16;A61K9/20;A61K9/22;A61K9/48;A61K9/70;A61K31
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技術領域

本發明涉及藥物領域，具體地說，涉及一種用于治療多囊腎病的藥物組合 物及其應用和含其的藥物制劑。

背景技術

多囊腎病根據遺傳方式分為常染色體顯性遺傳性多囊腎病(autosomal dominant?polycystic?kidney?disease，ADPKD)和常染色體隱性遺傳性多囊腎 病(autosomal?recessive?polycystic?kidney?disease，ARPKD)。其中ADPKD 是人類最常見、危害最大的單基因遺傳病之一，居遺傳性腎病的第一位。ADPKD 在世界范圍的發病率為1/400-1/1000，我國目前約有150多萬人患此病，其中 50％患者在60歲時會進展至終末期腎衰。其特征表現為雙側腎臟皮質與髓質有 多個大小不等的液性囊腫，同時可累及多個腎外器官，形成多囊肝、胰管及膽 管擴張、結腸憩室、顱內動脈瘤、心臟瓣膜異常等[Patricia?D.Wilson，P.D.， The?new?england?journal?of?medicine，2004.]。

隨著ADPKD致病基因的相繼克隆及基因診斷技術、影像學檢查手段的不斷 發展，產前診斷，癥前診斷技術逐步應用于臨床，越來越多患者在疾病早期甚 至于無任何臨床癥狀及影像學證據時就可確診為ADPKD。但是目前對于該疾病尚 無任何特異性治療藥物及干預措施，如何通過早期藥物干預延緩多囊腎疾病進 展是一個亟待解決的難題，國內外學者一直致力于尋找ADPKD的治療新靶點 [Wahl，P.R.，et?al.，Nephrol?Dial?Transplant，2006.21(3)：p.598-604； Torres，V.E.and?P.C.Harris，Nat?Clin?Pract?Nephrol，2006.2(1)：p.40-55； quiz?55.?S.，H.，ADPKD：Clinical?and?Experimental?Nephrology?2005. 9-4.]。

過氧化物酶體增生物激活受體(peroxisome?proliferator-actived receptors?gamma，PPAR-γ)屬核受體超家族成員，與另外一種核受體視黃醛 衍生物X受體(retinoid?X?receptors，RXR)形成異二聚體，與靶基因啟動子 區的特異反應元件(PPRE)結合，從而發揮重要的基因調控的作用。近年來研究 表明PPAR-γ除了與許多人類疾病如肥胖、胰島素抵抗、2型糖尿病、高血壓、 動脈粥樣硬化及炎癥關系密切外，還成為了多囊腎病治療的新靶點。[Iglesias， P.and?J.J.Diez，Eur?J?Endocrinol，2006.154(5)：p.613-21.]國外Muto 等研究也表明應用PPAR-γ激動劑吡格列酮可延長基因敲除多囊腎病小鼠 (Pkd1-/-)的生存期(通常在胎兒期死亡)[Muto，S.，et?al.，Hum?Mol?Genet， 2002.11(15)：p.1731-42.]。

目前臨床上廣泛應用的傳統PPAR-γ激動劑包括曲格列酮、羅格列酮、吡格 列酮等。曲格列酮上世后不久即因為發現嚴重的肝毒性而停用。羅格列酮、吡 格列酮盡管活性強于曲格列酮且肝毒性小，但長期應用仍然存在肝臟損害，水 鈉潴留，體重增加及增加心衰發生率等不良反應[藥物不良反應雜志，2004年第 二期第137頁；2002年第6期418頁]。

因此尋求一種含有噻唑烷二酮類藥物的藥物組合物，早期干預延緩多囊腎 疾病進展，同時降低其有關不良反應，顯得很有必要。

發明內容

本發明的研究者通過動物試驗和臨床研究發現：噻唑烷二酮類藥物，包括 曲格列酮(troglitazone)、羅格列酮(rosiglitazone)、吡格列酮 (pioglitazone)、環格列酮(ciglitazone)和恩格列酮(englitazone)等，與利 尿劑鹽酸阿米洛利聯合使用可以治療多囊腎病，并且減少了噻唑烷二酮類藥物 的不良反應。

通過實驗研究我們發現，羅格列酮和鹽酸阿米洛利聯用均能夠延緩大鼠腎 功能進展，減少蛋白尿，減少雙腎囊腫大小和體積；藥物干預5個月，未見其 影響大鼠體重、血壓、血糖、血脂、肝功能、血尿電解質等。在聯合用藥組中， 阿米洛利+羅格列酮(0.35mg/kg.d+0.56mg/kg.d)這一組的效果明顯優于其他 合藥組。具體實驗結果見實施例1。