[發明專利]一種含胍基雜環化合物凝血酶抑制劑及其制備方法

無效

• 申請號: 200710046223.1
• 申請日: 2007-09-19
• 公開（公告）號: CN101665465A
• 公開（公告）日: 2010-03-10
• 發明（設計）人: 魏邦國;馬景毅;孫遜;張嶺;朱海波;林國強;王進賢
• 申請（專利權）人: 復旦大學;中國醫學科學院藥物研究所
• 主分類號: C07D235/14
• 分類號: C07D235/14;C07D401/12;A61K31/4184;A61K31/454;A61P7/02
• 代理公司: 上海正旦專利代理有限公司
• 代理人: 吳桂琴

技術領域

本發明屬化學合成領域，涉及含胍基雜環化合物抑制劑，具體涉及一種含胍基雜環化合物的凝血酶抑制劑及其制備方法。

背景技術

血栓栓塞及其并發癥是導致當今社會人們發病和致死最主要的原因之一。研究表明，凝血酶在凝血進階方面起著非常重要的作用，因此成為研制抗凝藥物的首選標靶。過去數十年抗凝制劑領域的研究十分活躍，且取得了相當大的進展。而對于研發具有高效、安全和易于口服且令人滿意的藥動和藥代性質的抗凝藥物是近年來該領域的重點和方向。

早期臨床上用于抗凝血治療所使用的藥物如華發林，肝素或低分子量肝素以及天然凝血酶抑制劑水蛭素等，由于它們的治療范圍狹窄，不具有專屬性，或者在使用過程中需要投入大量的監護，且易于引起其它并發癥等缺點，致使其應用范圍受到了較大的限制。

為了提高抗凝活性和更好的控制凝血酶的產生，許多抗凝策略被應用于研究之中。經過多年的不懈努力，人工合成的凝血酶抑制劑作為抗凝血活性研究已經取得許多重大的進步，而研發具有口服生物活性的直接的凝血酶抑制劑業已成為該領域的研究熱點之一。目前對此方面所研發出的凝血酶抑制劑類化合物已經從第一代發展到了第二代，但它們中只有少數具有適合的體內藥動學和藥效學性質，而這正是判斷它們能否進一步進行臨床研究的重要依據。

阿加曲班(Argatroban)是首次(1990年于日本)能夠應用于臨床的第一代凝血酶抑制劑，用來治療動脈栓塞和由急性中風而引起的出血。2000年，阿加曲班已經通過了美國FDA認證，用來專門治療血小板減少癥。但臨床實踐表明，阿加曲班的口服生物利用度較低，只能通過靜脈給藥，且在人體中的半衰期僅有30min。即使如此，阿加曲班仍然是臨床治療栓塞的首選用藥。

具有高選擇性的美拉加群(Melagatran)對溶纖蛋白酶和胰凝乳蛋白酶具有很好的選擇性，但口服生物利用度不高。因此，將其做成雙前藥——希美加群(Ximelagatran)，從而提高了口服生物利用度。經過長期臨床研究，希美加群可以一天兩次給藥，且不需要監護。它可以用來預防外科嬌形手術引發的靜脈血栓栓塞，也可作為治療靜脈栓塞的長期輔助性藥物，還可以預防心臟瓣膜前房的原纖維的形成，因此成為法國批準的(2003年12月)第一個可大量合成的抗凝制劑。從已經報道的文獻來看，美拉加群和希美加群作為凝血酶抑制劑的臨床療效是令人滿意的。

2002年德國的Norbert?H.Hauel(J.Med.Chem.2002，45，1757-1766)課題組報道了Boehringer?Ingelheim?Pharma?KG公司開發的第二代凝血酶抑制劑BIBR-953及其雙前藥BIBR-1048的合成：

BIBR-953及其前藥BIBR-1048作為一種高效、高選擇性的凝血酶抑制劑，體內外試驗顯示它與凝血酶具有極高的親和力，并具有良好的體內活性前景。但該路線中以CDI為縮合劑合成關鍵中間體化合物(i)產率較低，中國專利申請(公開號：CN1861596)使用HOBt/EDCI代替CDI，同時對部分步驟進行優化，取得了較好的結果。

發明內容

本發明的目的旨在提供一種含胍基雜環化合物的凝血酶抑制劑。

本發明的進一步目的旨在提供上述凝血酶抑制劑的制備方法。

鑒于BIBR-953通過其氨基端與凝血酶活性位點結合，本發明對其氨基端進行優化改造，以增強其與凝血酶活性位點的親和力，從而更好的抑制凝血酶產生。

本方法以1，2，5-三取代苯并咪唑為中心骨架，構建與凝血酶活性位點高親和力的堿性基團，建立新型、高效、高產率的非手性，非肽類的含胍基雜環化合物。

本發明的更進一步目的旨在提供該類化合物的抗凝血酶生成的用途。

本發明所述的含胍基雜環化合物凝血酶抑制劑是以取代1，2，5-三取代苯并咪唑為中心骨架，具有如下結構式：