[發明專利]一種手性氨基酸的合成方法

無效

• 申請號: 200710045690.2
• 申請日: 2007-09-07
• 公開（公告）號: CN101381321A
• 公開（公告）日: 2009-03-11
• 發明（設計）人: 趙勇;包其郁;鄭樂和
• 申請（專利權）人: 上海安祺生化技術有限公司
• 主分類號: C07C229/28
• 分類號: C07C229/28;C07C229/34;C07C227/32;C07B53/00
• 代理公司: 上海智信專利代理有限公司
• 代理人: 薛 琦

技術領域

本發明涉及一種手性氨基酸的合成方法。

背景技術

Y.N.Belokon等報道了一種利用手性輔基BPB、過渡金屬Ni離子和甘氨酸/丙氨酸形成的配位化合物為前體，通過不對稱合成制備手性氨基酸的方法(Chiral?complexes?of?Ni(II)，Cu(II)，and?Cu(I)as.reagents，catalysts?and?receptorsfor?asymmetric?synthesis?and.chiral?recognition?of?amino?acids，Pure?Appl.Chem.，1992，64:1917)。該方法的步驟為由甘氨酸/丙氨酸希夫堿的過渡金屬離子配位化合物制得目標氨基酸希夫堿的過渡金屬離子配位化合物，再經水解制得含目標氨基酸鹽、過渡金屬離子和S/R-2-[N-(N′-芐基(脯氨酸-氨基-二苯甲酮))](BPB)的水解液，之后分離除去BPB，再用離子交換樹脂分離過渡金屬離子和目標氨基酸。其中，分離去除BPB的具體步驟為：先將水解液蒸干得固體，然后加蒸餾水溶解，而手性輔基BPB因溶解度較小而基本不溶，采用過濾除去。這種方法對于一般水溶性較好的氨基酸的得率影響不大。因為一般天然的氨基酸和大部分的非天然氨基酸都具有極好的水溶性。但對于含疏水基團的氨基酸來說，由于其溶解度比較低，若采用上述先蒸干后再加水，再過濾除去手性輔基BPB的方法，BPB與目標氨基酸都難以溶解，會導致在過濾BPB的同時將大部分的氨基酸一同除去，從而使得氨基酸產物的得率大大降低。

V.I.Tararov等報道了類似的合成手性氨基酸的方法(Synthesis?of?bothenantiomers?of?β，β-diphenyl-α-alanine(Dip)from?alycine?using(S)-or(R)-2-[(N-benzylprolyl)amino]benzophenone?as?a?reusable?chiral?auxiliary，Tetrahedron:Asymmetry，1997，8(1):79-83)。其中，分離去除BPB的具體步驟為：先將水解液蒸干得固體，然后加蒸餾水溶解，調節pH至5，用氯仿萃取除去BPB。該方法步驟較繁瑣，且在反應物量較大的情況下，大量不溶的BPB會包裹不溶的疏水性氨基酸，并在萃取的過程中被分離去除，從而造成氨基酸產物的大量損失。

因此，為了提高這類合成路線的疏水性氨基酸產物的得率，亟需解決這一問題。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是為了克服利用手性輔基S/R-2-[N-(N′-芐基(脯氨酸-氨基-二苯甲酮))](BPB)、過渡金屬Ni離子和甘氨酸/丙氨酸形成的配位化合物為前體，通過不對稱合成制備手性氨基酸的現有技術中，在去除手性輔基BPB的步驟中易造成疏水性氨基酸大量損失的缺點，而提供一種可顯著提高疏水性氨基酸得氯，且操作簡便的方法。

本發明的方法包括如下步驟：由甘氨酸希夫堿的過渡金屬離子配位化合物制得目標氨基酸希夫堿的過渡金屬離子配位化合物，再經水解制得含有目標氨基酸鹽、過渡金屬離子和S/R-2-[N-(N′-芐基(脯氨酸-氨基-二苯甲酮))](BPB)的水解液，之后分離除去BPB，再用離子交換樹脂分離過渡金屬離子和目標氨基酸，即可；其中，所述的分離除去BPB的步驟為水解反應完成后，直接將水解液用極性非質子有機溶劑在30～75℃的溫度下進行熱萃取。

其中，所述的熱萃取的溫度較佳的為40～65℃；所述的極性非質子有機溶劑較佳的選自鹵代烴，優選氯仿或二氯甲烷；所述的極性非質子有機溶劑的用量較佳的為水解液體積的1～3倍；所述的熱萃取的次數較佳的為1～3次。

在熱萃取結束后，可蒸干水解液，再加水溶解得水溶液，再用極性非質子有機溶劑萃取，以進一步去除少量剩余的BPB。其中，所述的極性非質子有機溶劑較佳的選自鹵代烴，優選氯仿或二氯甲烷；所述的極性非質子有機溶劑的用量較佳的為水溶液體積的2～4倍；所述的萃取的次數較佳的為2～5次；所述的萃取的溫度較佳的為0～100℃。