[發明專利]聯苯環辛烯類木脂素在制備抗乙肝病毒藥物中的用途

有效

• 申請號: 200710045305.4
• 申請日: 2007-08-27
• 公開（公告）號: CN101375842A
• 公開（公告）日: 2009-03-04
• 發明（設計）人: 陳道峰;馬文輝;周佩;黃海
• 申請（專利權）人: 復旦大學
• 主分類號: A61K31/085
• 分類號: A61K31/085;A61K31/215;A61P1/16;A61P31/12
• 代理公司: 上海正旦專利代理有限公司
• 代理人: 吳桂琴

技術領域

本發明屬中藥制藥領域，涉及鶴慶五味子中聯苯環辛烯類木脂素 的新的藥用用途。尤其涉及鶴慶五味子中聯苯環辛烯類木脂素在制備 抗乙肝病毒藥物中的新用途。

背景技術

乙肝病毒(HBV)感染是全球性的影響人類健康的主要疾病之一， 全世界大約有3億多人為慢性HBV攜帶者，我國約占半數。由于HBV 感染可以導致慢性肝炎、肝硬化和原發性肝癌，因此已成為影響人類 壽命的九大疾病之一。由于慢性HBV感染者較非攜帶者發生肝癌的 相對危險率為217，因此在全世界每年大約有200萬人死于乙肝引起 的肝硬化和肝癌，而我國又是乙型肝炎的高發區，每年約有25萬人 死于與乙肝相關的慢性肝病(肝硬化與肝癌)。這給人民健康和國民 經濟帶來巨大損失。因此，尋求高效低毒的抗HBV藥物已成為刻不 容緩的問題。

盡管藥物化學工作者在篩選抗HBV藥物的過程中進行了不懈的 努力，但到目前為止人們還沒有找到特效藥來治愈HBV感染。臨床 上已獲得FDA正式批準使用的α-干擾素和核苷類藥物拉米呋啶只能 在某種程度上獲得治療效果，對大多數病人還達不到治愈的目的，停 止治療后的“反跳”現象是醫藥工作者最感棘手的問題，所以開發研制 高效、低毒、不“反跳”的抗HBV新藥向藥物化學工作者提出了挑戰。 在篩選抗HBV新藥的過程中，越來越多的藥物化學工作者把注意力 轉向了植物來源豐富，價廉易得，毒副作用小，分子結構復雜多樣的 天然化合物。

鶴慶五味子Schisandra?wilsoniana為我國特有藥用植物，屬于五 味子科(Schisandrance)五味子屬(Schisandra)，分布于云南，其果實 在民間一直作為五味子(Fructus?Schisandra)的代用品，具有收斂固 澀，益氣養灃，補腎寧心的功效，主治久咳虛喘，夢遺滑精、遺尿、 尿頻、自汗、盜汗、神經衰弱、肝炎等。

發明內容

本發明的目的是提供聯苯環辛烯類木脂素的新的藥用用途，尤其 涉及鶴慶五味子中聯苯環辛烯類木脂素在制備抗乙肝病毒藥物中的 新用途。

本發明應用現代藥理篩選方法，對植物藥中抑制HBV的活性物 質進行研究，從五味子科五味子屬(Schisandra)植物鶴慶五味子(S. wilsoniana)中提取聯苯環辛烯類木脂素并證實其具有抗HBV病毒活 性。

本發明涉及的聯苯環辛烯類木脂素包括化合物五味子甲素(1)、戈 米辛O(2)、五味子酯丙(2)和鶴慶五味子丁素(4)。

本發明所述的活性聯苯環辛烯類化合物具有如下式I的化學結 構：

其中各取代基及化合物1-4的情況如表1所示：

表1

注：TBC為船椅式構象，TC為船式構象。

本發明涉及的鶴慶五味子為我國特有藥用植物S.wilsoniana的干 燥果實，分布于云南。本發明首次從鶴慶五味子植物中分離到聯苯環 辛烯類木脂素，并經實驗證實鶴慶五味子植物中的聯苯環辛烯類木脂 素具有較好的抗HBV活性。

本發明所述的的化合物通過下述方法制備：

取上述鶴慶五味子果實8kg，95％乙醇冷浸，提取物濃縮后用乙醚 萃取，共得400克，取200克干法上樣進行硅膠柱層析，以石油醚- 丙酮梯度洗脫。油醚-丙酮(30∶1)的流份中，得到粗晶，在油醚-丙酮 (30∶1)溶劑中重結晶后得五味子甲素(1)；油醚-丙酮(20∶1)的流份經 MCI柱(甲醇-水(4∶1))除去色素，用石油醚-丙酮(20∶1)反復硅膠柱層 析，然后運用制備TLC方法(石油醚-乙酸乙酯(10∶1))進行純化，得戈 米辛O(2)；油醚-丙酮(4∶1)的流份經MCI柱(甲醇-水(4∶1))除去色素， 再經C18反相柱(甲醇∶水(7∶3))洗脫，最后經制備TLC方法(石油醚∶ 乙酸乙酯(3∶1))進行純化，得五味子酯丙(3)；油醚-丙酮(3∶1)的流份 經MCI柱除去色素，再經C18反相柱(甲醇∶水(6∶4))洗脫，最后通過 制備TLC方法(石油醚∶乙酸乙酯(2∶1))進行純化，得鶴慶五味子丁素 (4)，鶴慶五味子丁素為新化合物。