[發明專利]B族維生素煙酰胺在調節體重、血糖及胰島素敏感性中的用途

無效

• 申請號: 200710045071.3
• 申請日: 2007-08-21
• 公開（公告）號: CN101371837A
• 公開（公告）日: 2009-02-25
• 發明（設計）人: 翟琦巍;張芳;孫誠
• 申請（專利權）人: 中國科學院上海生命科學研究院
• 主分類號: A61K31/455
• 分類號: A61K31/455;A61K31/51;A61K31/714;A61K31/4415;A61K31/525;A61K31/519;A61P3/10;A61P3/06
• 代理公司: 上海專利商標事務所有限公司
• 代理人: 徐迅

技術領域

本發明涉及生物技術和醫藥領域，具體涉及B族維生素在預防、控制或治療肥胖、胰島素抵抗以及糖尿病中的用途。

背景技術

肥胖是一種身體內脂肪過度蓄積以至威脅健康的慢性疾病，是由于機體脂肪細胞數量增加或體積肥大致使人體體重超過標準體重20％以上或者體重指數>25kg/m²的病理狀態。1997年，世界衛生組織(WHO)將肥胖明確宣布為一種疾病。

肥胖癥作為一種全身內分泌代謝疾病，不但影響體態和活動，而且與高脂血癥、動脈粥樣硬化、冠心病、糖尿病、癌癥、痛風、脂肪肝、內分泌失調、肺泡低換氣綜合征、膽囊炎等密切相關，以及抵抗力低下而易感染，故有損健康和有礙延壽。目前肥胖的發病率正在逐年增加，據統計全球目前有3億人患肥胖癥，13億人超重。肥胖是體內脂肪堆積過多和/或分布異常的一種狀態。

一般來說，能量的獲得大于消耗時促進發胖。體內有許多調節機制促進進食與產熱，進而調節體脂量，使人們保持正常體重。當這些調節機制異常時，能量平衡狀態被打破，導致肥胖發生。經過研究目前有近200個肥胖相關基因被發現。所述的機制主要包括以下幾個方面：①主要作用于下丘腦的生物因子：神經內分泌遞質神經肽Y(NPY)、阿片促黑激素皮質素原(POMC)、黑色素細胞刺激素(α-MSH)、AgRP、增食因子(orexin)、5-羥色胺、腸道分泌的腦腸肽，脂肪細胞分泌的瘦素等；交感神經、下丘腦-垂體-腎上腺軸等反饋機制均能調節機體能量平衡。②主要作用于外周脂肪細胞的調節因子有：腫瘤壞死因子α、解偶聯蛋白(UCP)、還可通過激活或抑制脂肪細胞上的β3-腎上腺素受體和過氧化物酶增殖物激活受體γ(PPAR-γ)及其轉錄共激活因子(PGC-1)調節體脂含量。

目前開發的減肥藥物分為三大類：抑制食欲的藥物、增加能量消耗的藥物和抑制腸道消化吸收的藥物。減肥西藥的研究集中在：腎上腺素能藥物，該藥物直接作用于中樞神經系統(CNS)，起到抑制食欲減少攝食的作用；5-羥色胺受體激動劑，這類藥物作用于CNS的5-羥色胺受體，增加飽腹感而起到抑制食欲的作用；單胺再攝取抑制劑，西部曲明是該類藥物的代表，它能減少攝食，增加產熱；脂酶抑制劑，奧利司他是該類藥物的代表，它能抑制胰腺和胃腸中的羧基脂酶及磷脂酶A2活性，從而抑制腸道對脂肪的吸收，降低體內脂肪儲存而減輕體重。

然而，目前市場上很多減肥藥物在藥物療效和安全性方面還無法保證。目前對減肥藥的開發主要集中在干擾中樞神經系統的正常通路，因而極易引起副作用。因此，需要尋找新的減肥作用靶點，最好是通過直接作用于脂肪細胞因子來實現減肥。

目前鑒于β3-AR激動劑的研究開發也是減肥藥篩選的新思路，開發了AD9677、CP-331、679等二十余種藥物，它們對β3-AR具有高度選擇性，在動物模型中效果肯定。另外，多酚類物質減肥作用的研究也小有成果，現已經開發出減肥保健品茶多酚(EGCG)。研究發現，長期服用茶多酚(4g/d)不僅可以減少體內脂肪的積累，而且對促進肝臟中脂質的代謝都有促進作用。但其缺點是作用時間長。

肥胖與糖尿病及相關疾病的關系已逐漸成為一個國內外研究的熱點之一。全世界糖尿病的人數目前已增加至1.7億，預計至2030年這一數字將達到3.6億，嚴重威脅人類健康。研究發現，胰島素抵抗(InSulin?Resistance，IR)是II型糖尿病的主要病理特征，其原因是胰島素分泌相對不足及胰島素作用環節障礙所致。所以，通過增強胰島素刺激的葡萄糖利用，減少脂肪酸氧化代謝，抑制肝糖輸出而增加胰島素的敏感性是一條有效的治療II型糖尿病的途徑。

目前，增強胰島素敏感性的藥物主要包括噻唑烷二酮類、胰高血糖素受體拮抗劑及雙胍類降血糖藥。

噻唑烷二酮類是近年來發現的一類新型胰島素增敏劑，代表藥有曲格列酮(Troglitazone)，羅格列酮(Rosiglitazone)和吡格列酮(Pioglitazone)。該類藥物的作用靶點是核過氧化物酶-增殖體活化受體(PPARγ)。但此類藥物在有效地降低血糖、增強胰島素敏感性的同時，往往會誘發低血糖、體重增加和肝功能受損等副作用(Yki-S?H.Thiazolidinediones.N?Eng?J?Med?2004351：1106-1118)。