[發(fā)明專利]硫酸頭孢匹羅制備工藝

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200710044779.7
• 申請(qǐng)日: 2007-08-10
• 公開（公告）號(hào): CN101362770A
• 公開（公告）日: 2009-02-11
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 鄭玉林;管海英
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 上海新先鋒藥業(yè)有限公司;上海新亞藥業(yè)有限公司
• 主分類號(hào): C07D501/46
• 分類號(hào): C07D501/46
• 代理公司: 上海東亞專利商標(biāo)代理有限公司
• 代理人: 董梅

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及硫酸頭孢匹羅的一種制備工藝。

背景技術(shù)

硫酸頭孢匹羅(Cefpirome?Sulfate)，分子式為C₂₂H₂₂N₆O₅S₂·H₂SO₄，化學(xué)名為(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亞氨基乙酰氨基]-3-(6，7-二氫-5H-環(huán)戊基[b]吡啶鎓-1-基甲基)-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧基單硫酸鹽，是頭孢匹羅的硫酸鹽。結(jié)構(gòu)式如下所示：

硫酸頭孢匹羅是第4代廣譜頭孢菌素，由德國(guó)赫斯特公司和法國(guó)魯塞爾·尤克拉夫公司聯(lián)合研制，于1992年在墨西哥和瑞典上市，以后又在歐洲多國(guó)和日本上市，本品的化合物專利為EP64740，由德國(guó)赫斯特公司申請(qǐng)，優(yōu)先權(quán)日1981年5月10日。硫酸頭孢匹羅有較廣的抗菌譜，包括革蘭陽(yáng)性球菌和陰性球菌，而且對(duì)可產(chǎn)生I類β-內(nèi)酰胺酶的腸桿菌科有抗菌活性；另外，對(duì)包括甲氧西林敏感的金黃色葡萄球菌的抗菌活性強(qiáng)于第3代頭孢菌素。在所有的第3和第4代頭孢菌素中，硫酸頭孢匹羅對(duì)革蘭陽(yáng)性細(xì)菌活性最強(qiáng)。并且本品對(duì)腸桿菌科有極好的抗菌活性，絕大多數(shù)腸桿菌均對(duì)硫酸頭孢匹羅高度敏感，對(duì)腸道致病菌如沙門菌屬、志賀菌屬、結(jié)腸炎桿菌和霍亂弧菌也有極好的活性。此外，由于硫酸頭孢匹羅對(duì)細(xì)菌性腦膜炎致病菌有很好的殺菌活性，且對(duì)血腦屏障有穿透性，所以在治療腦膜炎感染中取得良好的療效。我國(guó)目前第四代頭孢菌素基本為空白，而臨床耐藥菌在不斷增加，需要更敏感的新抗生素。硫酸頭孢匹羅作為該類藥物中的優(yōu)秀新品種，抗菌作用強(qiáng)，抗菌譜廣，因而潛在市場(chǎng)很大。

頭孢匹羅原料藥目前有兩條合成路線。路線1是7—氨基頭孢烷酸(7—ACA)先與2，3—環(huán)戊烯并吡啶發(fā)生取代反應(yīng)或先生成碘代物再取代得到7—ACA的吡啶取代物(7—ACP)，再和氨噻肟酸或其活性物質(zhì)發(fā)生酰化反應(yīng)得到產(chǎn)物；線路2是7—ACA先與氨噻肟酸衍生物反應(yīng)生成頭孢噻肟，再與2，3—環(huán)戊烯并吡啶作用得到產(chǎn)物。但是，無(wú)論通過(guò)那條合成路線，最終都需要由粗品純化為可供制作成制劑的純品。然而，純化工藝的水平會(huì)直接影響到硫酸頭孢匹羅純品的質(zhì)量和收率，因此選擇一個(gè)高水平的純化工藝對(duì)于大規(guī)模生產(chǎn)是非常重要的。

Rudolf?Lattrell等人在歐洲專利EP64740中提到，頭孢匹羅粗品用Merck的C型“Lobar”柱，大約1巴的壓力，以丙酮/水比例為3：1的洗脫液洗脫，從而得到頭孢匹羅純品，但是并沒(méi)有提及硫酸頭孢匹羅的純化方法。

魏雪紋等人在中國(guó)專利ZL200410069514.9中提到，頭孢匹羅粗產(chǎn)品用去離子水溶解，活性碳處理，過(guò)濾，在100級(jí)潔凈條件下，減壓濃縮，冷卻至5℃，加入1N硫酸，乙醇，析出沉淀，過(guò)濾，用冷無(wú)菌水洗滌，抽干，真空干燥得硫酸頭孢匹羅純品，精制收率85％—88％。

王飛等人在《中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志》2005，36，(8)：455—456中介紹，頭孢匹羅反應(yīng)結(jié)束后，水相用甲苯洗滌，加活性炭脫色，抽濾，5℃，用6mol/L硫酸調(diào)至PH1.3，滴加冷乙醇，析晶，抽濾，濾餅用冷乙醇洗滌，減壓干燥得到硫酸頭孢匹羅晶體。

胡應(yīng)喜等人在《石油化工高等學(xué)校學(xué)報(bào)》2003，16，(3)：29—33中記載，頭孢匹羅反應(yīng)液的水相，用活性炭脫色，5℃，用20％硫酸調(diào)節(jié)pH值至1—2，抽濾。濾液中滴加乙醇至出現(xiàn)大量晶體后，冷卻抽濾，用乙醇淋洗，H₂SO₄常壓干燥，得到硫酸頭孢匹羅白色晶體。

雖然，目前已有專利和文獻(xiàn)報(bào)道了硫酸頭孢匹羅的精制工藝，但是已公開的這些精制方法中，有些需要使用硅膠柱進(jìn)行分離，有加壓步驟，操作繁瑣，成本也高，有些還只是實(shí)驗(yàn)室的精制方法，無(wú)法放大到實(shí)際生產(chǎn)中，還有些方法即使可以工業(yè)化但收率并不理想。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是提供一種高收率、脫色效果好的硫酸頭孢匹羅制備工藝。

本發(fā)明采用下列技術(shù)方案：

一種硫酸頭孢匹羅制備工藝，按照下述步驟進(jìn)行：

一、將硫酸頭孢匹羅粗品加入水中或在頭孢匹羅溶液中，加入適量醇和堿性溶液，調(diào)pH3.0—6.0，使固體硫酸頭孢匹羅溶解，同時(shí)，加入脫色劑，攪拌，脫色20—60min，其中，脫色劑的用量與頭孢匹羅用量的摩爾比為1：500—1：10之間的任意數(shù)；

二、加入活性碳，攪拌20—60min，過(guò)濾；