[發(fā)明專利]一種制備光學(xué)純度叔亮氨酸的方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200710044378.1
• 申請(qǐng)日: 2007-07-31
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN101100436A
• 公開(kāi)（公告）日: 2008-01-09
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 李昌龍;樓科俠;張達(dá);周生鎖
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 浙江九洲藥業(yè)股份有限公司
• 主分類號(hào): C07C229/08
• 分類號(hào): C07C229/08;C07C227/34
• 代理公司: 上海智信專利代理有限公司
• 代理人: 王潔

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及叔亮氨酸，具體涉及叔亮氨酸制備方法，特別是指一種制備光學(xué)純度叔亮氨酸的方法。

背景技術(shù)

光學(xué)純度的叔亮氨酸，是一種非蛋白類氨基酸，常作為手性工具用于不對(duì)稱合成和生物抑制劑及肽等。由于它的重要性，目前報(bào)道的制備方法也有很多，主要有拆分法和不對(duì)稱合成法以及生物酶合成法。傳統(tǒng)的拆分方法，特別是對(duì)于手性酸和胺的制備，由于大規(guī)模生產(chǎn)的簡(jiǎn)單性和可操作性、適合于間歇式生產(chǎn)等特點(diǎn)，仍然被廣泛采用。

在1934年，光學(xué)純度的叔亮氨酸通過(guò)用番木鱉堿拆分消旋的N-甲酰基-叔亮氨酸被首次制備出來(lái)(Physiol.Chem.1934，228)，其后又先后報(bào)道了：用二苯甲酰酒石酸拆分叔亮氨酸甲酯或乙酯(Chem.Ber，1964，97?&?J.Am.Chem.Soc，1979，101)；用番木鱉堿拆分N-硫代苯甲酰-叔亮氨酸(J.Am.Chem.Soc，1979，101)；用奎寧或奎尼定拆分N-苯甲氧酰基-叔亮氨酸(Bull.Chem，Soc.Jpn，1979，52)；用金雞納啶拆分N-乙酰基-叔亮氨酸等很多方法，但這些方法都一個(gè)共同的缺點(diǎn)就是需要先將消旋叔亮氨酸衍生化，然后再用拆分劑來(lái)拆分，所用到的拆分劑都價(jià)格昂貴，并且拆分純度不高，需要多次重結(jié)晶，收率很低。

1968年，T.Tanabe等對(duì)傳統(tǒng)的合成叔亮氨酸工藝中的前步原料叔酸酰胺用酒石酸拆分的方法，其工藝是：將叔酸酰胺與光學(xué)純酒石酸溶于水中，置于冰箱里過(guò)夜，次日過(guò)濾，所得鹽經(jīng)多次重結(jié)晶后，溶于鹽酸后通過(guò)離子交換樹(shù)脂柱分離出拆分劑酒石酸和光學(xué)純度的叔亮酰胺，拆分總體收率約為20％(Bull.Chem，Soc.Jpn，1968，41(9)，2178～2179)。該方法與上述方法相比較，省去了衍生化的麻煩，且所用拆分劑價(jià)格也比較低廉；但是它仍存在拆分純度很低，需要多次重結(jié)晶，收率低，操作條件要求高，分離困難等缺陷。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的主要目的就是針對(duì)以上存在的問(wèn)題與不足，提供一種制備光學(xué)純度叔亮氨酸的方法，該方法拆分純度高、操作簡(jiǎn)便、快捷、產(chǎn)物收率高、生產(chǎn)成本得到極大降低。

為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明的采用的技術(shù)方案如下：

一種制備光學(xué)純度叔亮氨酸的方法，其特點(diǎn)是，包括步驟：

(1)消旋叔亮酰胺與光學(xué)純酸性拆分劑在拆分溶劑中反應(yīng)成鹽析出；

(2)根據(jù)旋光度，所述鹽直接或經(jīng)過(guò)重結(jié)晶后，在水中經(jīng)稀酸置換處理，用有機(jī)溶劑萃取，獲得有機(jī)層和無(wú)機(jī)層；

(3)較低溫度下攪拌所述無(wú)機(jī)層，再經(jīng)堿液調(diào)節(jié)至堿性pH后，析出大量固體，洗滌烘干所述固體，即得所述光學(xué)純度叔亮氨酸。

較佳地，所述光學(xué)純酸性拆分劑為光學(xué)純扁桃酸、光學(xué)純對(duì)甲基二苯甲酰酒石酸(以下簡(jiǎn)稱DTTA)或光學(xué)純二苯甲酰酒石酸(以下簡(jiǎn)稱DBTA)。一般，所述消旋叔亮酰胺與所述光學(xué)純扁桃酸的摩爾比為1∶0.5～1∶1；與DTTA的摩爾比為1∶0.25～1∶1；與DBTA的摩爾比為1∶0.25～1∶1。

較佳地，所述拆分溶劑為C1～C4的低級(jí)醇、C1～C4的低級(jí)醇與水的混合溶劑、C3～C4的低級(jí)酮或C3～C4的低級(jí)酮與水的混合溶劑。

較佳地，所述有機(jī)溶劑為醚類，酯類，芳香類或鹵代烷烴類。

上述制備光學(xué)純度叔亮氨酸的方法，還可以包括步驟：(4)干燥所述有機(jī)層，過(guò)濾后濃縮、烘干，回收所述光學(xué)純酸性拆分劑。

較佳地，所述稀酸的濃度＞0mol/L且≤2mol/L。所述稀酸為鹽酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、對(duì)甲苯磺酸等強(qiáng)酸性試劑。

較佳地，所述攪拌的溫度為10℃～50℃。

較佳地，所述堿性pH為7～8。

所以，本發(fā)明涉及一種以拆分起始原料消旋叔亮酰胺來(lái)制備光學(xué)純度叔亮氨酸的方法，通過(guò)用光學(xué)純酸性拆分劑對(duì)起始原料消旋叔亮酰胺拆分獲得光學(xué)純度的拆分劑鹽，然后將該鹽溶于酸性水溶液中，加入有機(jī)溶劑提取出拆分劑，水相加熱繼續(xù)水解，便得到光學(xué)純度叔亮氨酸；將提取溶劑濃縮干即可高效回收拆分劑。

本發(fā)明拆分反應(yīng)條件溫和，拆分所得叔亮酰胺拆分劑鹽光學(xué)純度高，不需重結(jié)晶或只需一次重結(jié)晶便可用于下步投料，拆分收率高，不小于34％；拆分所得的鹽經(jīng)酸性置換后與拆分劑通過(guò)兩相萃取法分離，簡(jiǎn)捷方便，不需要過(guò)離子交換柱；只需將水相繼續(xù)水解即得光學(xué)純度叔亮氨酸，將有機(jī)相濃縮便可高收率高純度回收拆分劑，整個(gè)過(guò)程拆分純度高、操作簡(jiǎn)便、快捷、產(chǎn)物收率高、生產(chǎn)成本得到極大降低。

具體實(shí)施方式

本發(fā)明的技術(shù)路線圖如下：