[發明專利]磷酸奧司他韋的純化方法

無效

• 申請號: 200710043638.3
• 申請日: 2007-07-10
• 公開（公告）號: CN101343241A
• 公開（公告）日: 2009-01-14
• 發明（設計）人: 陳海榮
• 申請（專利權）人: 上海三維制藥有限公司
• 主分類號: C07C233/52
• 分類號: C07C233/52;C07C231/24
• 代理公司: 上海新天專利代理有限公司
• 代理人: 孫躍虹

技術領域

本發明屬于藥物合成領域，具體涉及磷酸奧司他韋的純化方法。

背景技術

式I化合物為(3R，4R，5S)-4-乙酰胺基-5-氨基-3-(1-乙基丙氧基)-1-環己烯-1-羧酸乙酯磷酸鹽(1∶1)，又稱磷酸奧司他韋(OseltamivirPhosphate)，為神經氨酸苷酶抑制劑。其主要作用于流感病毒感染的所有環節，阻止所有與臨床有關的流感病毒A株或B株毒株的復制，是一種抗病毒藥，用于治療A型或B型的流行性感冒。

對于式I化合物的合成有較多的報道，其中以莽草酸為起始原料的合成路線主要有兩條：

路線一：疊氮鈉路線

路線二：非疊氮鈉路線

比較上述兩種合成方法，路線一的疊氮鈉合成路線雖然短，但步驟中需二次使用極其危險的化工原料——疊氮鈉，而疊氮鈉是一種極易爆炸的危險品，對工業化生產來說存在極大的困難，操作難度大，安全問題難以解決。相對來看路線二的非疊氮鈉合成路線雖較疊氮鈉法長，但是它反應條件比較溫和，避免了危險化工原料疊氮鈉的使用，更適合工業化大規模生產。但在采用路線二制備式I化合物時，由于反應步驟增加，各步反應中產生的與成品相似結構的雜質帶入，使得成品的質量難以達到國外藥典規定的標準。Organic?process?Research&?Development?2004，8.86報道了磷酸奧司他韋的非疊氮鈉制備方法，即以乙基(3R，4R，5S)-4-N-乙酰氨基-5-N，N-雙烯丙氨基-3-(1-乙基丙氧基)-1-環己烯-1-羧酸(化合物II)為起始原料經氫解及成鹽后獲得化合物I，但未公開對最終產品的純化方法。因此尋找非疊氮鈉方法制備化合物I的成品純化方法，是解決磷酸奧司他韋產業化的主要問題。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是在現有的非疊氮鈉方法制備磷酸奧司他韋的基礎上，根據產品的特性，提供一種操作簡便，原材料易得，產品純度高、質量穩定，適合工業化生產的磷酸奧司他韋純化方法。

本發明根據磷酸奧司他韋易溶于水、醇的特點，經反復篩選，確定采用溶劑重結晶的純化方法制備高純度的產品。本發明公開的磷酸奧司他韋純化方法具體為：

將非疊氮鈉方法獲得的磷酸奧司他韋粗品，用4-25倍重量的水、醇或醇的水溶液加熱溶解，加入適量活性碳回流0.5-2小時，過濾，濾液冷卻結晶，即得。

本發明純化方法中采用的醇是甲醇、乙醇或異丙醇；采用的醇的水溶液是指濃度為90％～99％v/v的乙醇水溶液。

用本發明純化方法制得的磷酸奧司他韋經HPLC檢測，純度達99.0％以上；最大單個雜質小于0.1％，總雜質小于1.0％，總收率≥80％。

磷酸奧司他韋屬有機鹽類化合物，它易溶于水和醇，但隨著相應醇碳鏈的增長，碳原子個數的增加其溶解度也逐漸減小。本發明為使磷酸奧司他韋達到純度99.0％以上，最大單個雜質小于0.1％，總雜質小于1.0％的質量標準，對不同溶劑不同用量配比進行了篩選。實施例9公開了幾種溶劑的不同用量配比對磷酸奧司他韋純化結果的影響，實施例10公開了不同濃度乙醇水溶液對磷酸奧司他韋純化結果的影響，根據試驗結果，綜合考慮收率和質量因素，選擇了4-25倍重量的水、醇或醇的水溶液對磷酸奧司他韋粗品進行重結晶，從而獲得高純度的目標產品。

本發明磷酸奧司他韋的純化方法具有操作簡便，原料易得，產品質量穩定，特別適合于工業化生產。

下面結合實施例對本發明作近一步的描述。

具體實施方式

實施例1

在氮氣保護下，在反應釜中投入乙基(3R，4R，5S)-4-N-乙酰氨基-5-N，N-雙烯丙氨基-3-(1-乙基丙氧基)-1-環己烯-1-羧酸12克，1，3-二甲基巴比妥5克，三苯基膦0.3克，醋酸鈀0.07克及無水乙醇55克，攪拌加熱至35℃保溫反應2小時。然后將此氫解反應液在50℃下，滴加至另一含有3.5克磷酸及36.5克無水乙醇的反應釜中，攪拌反應2小時，冷卻至-17℃～-18℃，待結晶完全，過濾。依次使用丙酮洗滌20克x3；正庚烷洗滌20克x3，干燥得磷酸奧司他韋粗品。

實施例2

在精制釜中投入實施例1制得的磷酸奧司他韋粗品12.5g及無水乙醇270克，加熱至60℃，加入活性炭1克，繼續加熱至80℃左右，脫色回流60分鐘。趁熱過濾，濾液冷卻析出結晶，放置冰箱過夜。次日過濾，干燥，得到磷酸奧司他韋成品11.2克。純度(含量HPLC)99.7712％，最大單個雜質0.0843％，總雜質0.2248％，總收率89.15％。

實施例3