[發明專利](S)3－羥基－α－N,N－二甲基苯乙胺的拆分方法

無效

• 申請號: 200710043636.4
• 申請日: 2007-07-10
• 公開（公告）號: CN101343236A
• 公開（公告）日: 2009-01-14
• 發明（設計）人: 李慶毅;許曉云;張志萍
• 申請（專利權）人: 上海三維制藥有限公司
• 主分類號: C07C215/50
• 分類號: C07C215/50;C07C213/10
• 代理公司: 上海新天專利代理有限公司
• 代理人: 孫躍虹

技術領域

本發明屬于藥物合成領域，具體涉及一種利伐斯的明的中間體-(S)3-羥基-α-N，N-二甲基苯乙胺的拆分方法。

背景技術

式I化合物為光學活性的(S)3-羥基-α-N，N-二甲基苯乙胺，是抗老年癡呆藥物利伐斯的明的關鍵中間體，已有文獻報道其合成方法是以間甲氧基苯乙酮為起始原料，通過還原胺化、脫甲基得到3-羥基-α-N，N-二甲基苯乙胺，然后以D-樟腦磺酸為拆分劑，在乙醇-乙酸乙酯溶劑系統中拆分獲得化合物I。WO?2004/037771詳細公開了以S-(+)-樟腦-10-磺酸為拆分劑，在乙醇-乙酸乙酯溶劑系統中對外消旋3-羥基-α-N，N-二甲基苯乙胺(化合物II)進行拆分的方法，其工藝路線如下式：

該方法的缺點是必須先用乙醇溶解樟腦磺酸，然后加入乙酸乙酯沖析出結晶，導致溶劑無法套用，成本非常高，且所獲得的(S)異構體與D-樟腦磺酸鹽純度較低，必須經過三次重結晶才使得R異構體的比例達到0.4％以下。此外在(S)異構體與D-樟腦磺酸鹽的解離過程中需采用溶劑二氯甲烷提取，然后分離濃縮獲得產物化合物I，這種方法在大規模生產上操作繁瑣，成本高，實用性差。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是在WO?2004/037771的基礎上，對采用D-樟腦磺酸拆分外消旋3-羥基-α-N，N-二甲基苯乙胺的方法加以改進，提供一種便捷、經濟，適用于工業化生產的(S)3-羥基-α-N，N-二甲基苯乙胺的拆分方法。

本發明公開的(S)3-羥基-α-N，N-二甲基苯乙胺的拆分方法是：以外消旋3-羥基-α-N，N-二甲基苯乙胺為原料，D-樟腦磺酸為拆分劑，在乙醇-甲苯溶劑系統中獲得(S)3-羥基-α-N，N-二甲基苯乙胺的D-樟腦磺酸鹽，然后將所獲得的鹽在水溶液中用稀堿溶液解離，結晶，得到(S)3-羥基-α-N，N-二甲基苯乙胺。

本發明拆分方法中所用的乙醇-甲苯溶劑系統的體積比例范圍為乙醇∶甲苯＝1∶3-10，優選范圍為1∶3-8，最佳為1∶5.5。

本發明方法中解離所用的稀堿溶液為常用的無機堿水溶液，如氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸氫鈉或碳酸鈉等的水溶液，濃度為5-15％(w/w)，稀堿溶液調節解離溶液的最終pH值控制在9.1-9.3，最佳為9.2。

(S)3-羥基-α-N，N-二甲基苯乙胺的D-樟腦磺酸鹽在解離之前最好繼續用拆分系統相同的乙醇-甲苯溶劑進行重結晶，通常進行兩次重結晶，這樣解離后可獲得高純度的(S)3-羥基-α-N，N-二甲基苯乙胺。經HPLC檢測，用本發明拆分方法獲得的(S)3-羥基-α-N，N-二甲基苯乙胺純度可達到99％以上。

本發明拆分方法另一顯著的優點在于拆分系統的溶劑可重復回收套用，同時(S)3-羥基-α-N，N-二甲基苯乙胺的D-樟腦磺酸鹽重結晶后的母液可直接用于拆分或再次作為重結晶的溶劑，從而使溶劑的消耗大大降低，也降低了制造成本。

本發明優選的(S)3-羥基-α-N，N-二甲基苯乙胺拆分方法具體步驟包括：

1、成鹽

將摩爾比為1∶0.5-1外消旋3-羥基-α-N，N-二甲基苯乙胺和D-樟腦磺酸加入體積為外消旋重量6-10倍、體積比為1∶3-8乙醇-甲苯溶劑系統中，加熱溶解，冷卻至5-6℃，過濾，獲得(S)3-羥基-α-N，N-二甲基苯乙胺的D-樟腦磺酸鹽粗品；

2、精制

將步驟1獲得的粗品用體積比為1∶3-8的乙醇-甲苯溶液重結晶兩次；

3、解離

將步驟2獲得的精品溶解在1.5-3倍重量水中，用稀堿溶液調節pH至9.1-9.3，析出結晶，冷卻至5-6℃，過濾，干燥，即得(S)3-羥基-α-N，N-二甲基苯乙胺。

本發明(S)3-羥基-α-N，N-二甲基苯乙胺拆分方法采用了新的溶劑系統，成鹽及重結晶均能通過加熱充分溶解然后冷卻結晶，使提純的效率更高，且溶劑便于回收使用或直接套用；同時革除了現有技術解離過程中繁瑣的溶劑提取等步驟，直接在水溶液中解離鹽，方便地獲得高純度的(S)3-羥基-α-N，N-二甲基苯乙胺。與WO?2004/037771公開的現有技術相比，本發明方法更簡便、經濟、產物純度高，并適于工業化生產。

下面結合實施例對本發明作進一步描述。

附圖說明

圖1原料外消旋3-羥基-α-N，N-二甲基苯乙胺的HPLC分析結果

圖2實施例1方法獲得的(S)3-羥基-α-N，N-二甲基苯乙胺的HPLC分析結果

具體實施方式

實施例1