[發明專利]胰脂肪酶相關蛋白1的用途

有效

• 申請號: 200710043581.7
• 申請日: 2007-07-09
• 公開（公告）號: CN101342372A
• 公開（公告）日: 2009-01-14
• 發明（設計）人: 費儉;任健科;王鑄鋼
• 申請（專利權）人: 上海南方模式生物科技發展有限公司;上海南方模式生物研究中心
• 主分類號: A61K49/00
• 分類號: A61K49/00;C12N15/12
• 代理公司: 上海專利商標事務所有限公司
• 代理人: 徐迅

技術領域

本發明涉及醫學、藥物學和轉基因技術領域。具體地，本發明涉及一種肥胖/糖尿病小鼠模型、建立該肥胖/糖尿病小鼠模型的方法，以及該肥胖/糖尿病小鼠模型的用途。更具體地，本發明涉及利用模式生物研究胰脂肪酶相關蛋白1在體內的生理和病理功能，并且進一步地發現其可以用于肥胖和糖尿病的診斷和治療，并能用于肥胖和糖尿病治療藥物的篩選和研制。

背景技術

脂肪酶是一種水溶性的酶，能水解甘油三酯、磷脂和膽固醇酯等一些非水溶性物質中的酯鍵，食物消化、脂肪吸收、平衡能量和血漿脂蛋白代謝等過程中起著非常重要的作用。根據功能的類同和在氨基酸序列上的同源性，目前脂肪酶家族成員包括胰脂肪酶(pancreatic?lipase，PL)、脂蛋白脂酶(lipoprotein?lipase，LPL)和肝脂酶(hepatic?lipase，HL)、胰脂肪酶相關蛋白1(Pancreatic?lipase?related?proteins1，PLRP1)、胰脂肪酶相關蛋白2(Pancreatic?lipase?related?proteins2，PLRP2)、磷酯酰絲氨酸磷脂酶A1(Phosphatidylserine-specific?Phospholipase?A1，PSPL?A1)和內皮源性脂酶(endothelial?lipase，EL)。

人胰脂肪酶相關蛋白1(PLRP1)于1992年被克隆發表(Giller?T，BuchwaldP，Blum-Kaelin?D，Hunziker?W.Two?novel?human?pancreatic?lipase?relatedproteins.hPLRP1and?hPLRP2.Differences?in?colipase?dependence?and?inlipase?activity.J?Biol?Chem.1992Aug15；267(23)：16509-16.)，其氨基酸序列和人胰脂肪酶序列的同源性為68％，在小鼠中存在直系同源基因。在胰腺液中能檢測到這個蛋白，表明它能夠分泌到細胞外(De?Caro?J，Carriere?F，Barboni?P，Giller?T，Verger?R，De?Caro?A.Pancreatic?lipase-relatedprotein1(PLRP1)is?present?in?the?pancreatic?juice?of?several?species.Biochim?Biophys?Acta.1998Sep8；1387(1-2)：331-41.)。

盡管PLRP1和PL有很高的同源性，但是已有的研究表明天然的PLRP1沒有明顯的酯酶活性(Payne?RM，Sims?HF，Jennens?ML，Lowe?ME.Rat?pancreaticlipase?and?two?related?proteins：enzymatic?properties?and?mRNAexpression?during?development.Am?J?Physiol.1994May；266(5Pt1)：G914-21.)。

綜上所述，目前對PLRP1基因的功能和在整體中的作用還不清楚，針對PLRP1的小鼠基因剔除研究也沒有文獻報道。

開展對體內功能未知基因的研究有許多方法，其中小鼠基因剔除技術為研究人類基因在整體中的功能提供了非常強有力的手段，通過分析獲得的遺傳修飾小鼠的表型變化，就能獲得該基因的功能信息；這一研究方法的另一優點是可以將基因功能和疾病進行關聯，從而在獲得基因功能的同時也能獲得該基因作為潛在藥物或者藥物靶點所能治療的疾病信息和疾病動物模型。

另一方面，由于代謝異常所直接或者間接引發的疾病，如肥胖、糖尿病和心血管疾病等，已成為當今威脅人類健康的主要疾病。就糖尿病而言，據WHO統計，1985年全世界有3000萬糖尿病人，到1997年增加至1.35億，現在全球糖尿病病人約有1.5億，到2025年全球糖尿病患者將達到3億。而在工業城市中，過度肥胖的人口已經超過總人口的10％。代謝異常的發生和人類生活方式的改變以及生活環境的惡化有關，同時也和人類基因組成有密切關系。

為了研究和開發預防和/或治療肥胖、糖尿病、高血糖等代謝病，本領域迫切需要開發相關基因種類和遺傳穩定、表型穩定的肥胖/糖尿病動物模型。

發明內容

本發明的目的就是提供一種用于建立遺傳穩定、表型穩定的肥胖/糖尿病小鼠模型的方法，以及用于該方法的轉基因小鼠模型。

本發明的另一目的是提供該肥胖/糖尿病小鼠模型的用途。