[發明專利]大環內酯類化合物及其制備和應用

無效

• 申請號: 200710042797.1
• 申請日: 2007-06-27
• 公開（公告）號: CN101333206A
• 公開（公告）日: 2008-12-31
• 發明（設計）人: 田黎;林文翰;李元廣;張久明;薛春美;張道敬;魏鴻剛;鄭立
• 申請（專利權）人: 國家海洋局第一海洋研究所;北京大學;華東理工大學
• 主分類號: C07D313/00
• 分類號: C07D313/00;C07H17/08;C12P19/62;C12P17/08;A01N43/04;A01P3/00;C12R1/07
• 代理公司: 上海專利商標事務所有限公司
• 代理人: 范征

技術領域

本發明涉及源于中國渤海潮間帶植物鹽地堿蓬(Suaeda?salsa)根內的海洋芽 孢桿菌產生的對植物病原菌具有拮抗活性的3個新的大環內酯類化合物 Macrolactin?O、P、Q及其制備方法和在農藥中的應用。

發明背景

海洋微生物以其不同于陸地微生物的生長環境而具有一些獨特的代謝途徑， 因此產生大量的結構新穎的活性代謝產物，這些結構新穎的活性代謝產物成為開 發海洋藥物的重要基礎和源泉。如從海洋微生物中發現并研制成功的第一個新抗 生素——頭孢菌素，開創了開發海洋抗生素的先河。日本又從海洋細菌中分離到 了廣譜、低毒的抗生素——伊他霉素(天神霉素)，并進行人工修飾與合成。

Gustafson等(1989)從一株深海細菌中分離得到新化合物Macrolactin?A-F， Macrolactin?A-F共同結構是一個24C的大環內酯。研究發現，MacrolactinA具有抗 HIV活性、保護T細胞最高濃度為10μg/ml；抑制單純皰疹病毒I型、II型的IC₅₀分別為5.0μg/ml和8.3μg/ml；抑制B16-F10(黑色素瘤)體外復制的IC₅₀為3.5μg/ml。 同時，Macrolactin?A具有抑制金黃色葡萄球菌和枯草芽孢桿菌作用。Macrolactin?B 在32μg/ml時對金黃色葡萄球菌的抑制率為85％。

Kim等(1997)從Actinomadura?sp.培養液中分離出macrolatin?A，可作為一種 神經元細胞保護劑。

Cho等(2004)從約100株微生物中篩選到一株解淀粉芽孢桿菌CHO104，從 其發酵液中分離得到macrolactin?A，研究發現該化合物能夠非常有效地抑制金黃 色葡萄球菌、大腸桿菌和灰葡萄孢菌的生長。

Tomokazu等(1997)從一株芽孢桿菌PP19-H3中，分離得到了6個新的大 環內酯化合物Macrolactins?G-L，這些化合物本身不僅具有良好的殺菌活性，而且 作為殺菌劑對產生耐藥性的細菌也非常有效。

Chutima等(2000)從源于海洋的芽孢桿菌Sc026發酵液中分離得到已知結 構化合物Macrolactin?F和兩個新結構化合物7-O-succinyl?macrolactin?F及 7-O-succinyl?macrolactin?A，這3個化合物對枯草芽孢桿菌和金黃色葡萄球菌均有 抑制作用。

Tomokazu等(1997)從芽孢桿菌PP19-H3培養液中分離得到Macrolactin?M， 其對金黃色葡萄球菌的MIC為0.38μg/ml。

Yoo等(2006)研究發現，Macrolactin?N能夠抑制金黃色葡萄球菌的肽脫甲 酰化酶，其IC₅₀為7.5mM；同時具有抑制大腸桿菌、金黃色葡萄球菌和枯草芽孢 桿菌生長的活性，其MIC均為100μg/ml。

Magally等(2006)中分離得到一株源自土壤的枯草芽孢桿菌，從其發酵液 中分離得到一個新抗生素7-O-malonyl?macrolactin?A(MMA)，MMA能夠對許多 耐多種藥物的革蘭氏陽性菌具有較好的抑制作用，例如該物質可抑制耐甲氧西林 的金黃色葡萄球菌、耐萬古霉素的腸道球菌和洋蔥伯克霍爾德菌的變種。

從海洋生物中尋找新的生物農藥是一種有效的途徑，日本從海洋沙蠶中提取 沙蠶毒素，并成功開發成一種廣譜高效殺蟲劑——巴丹，占日本殺蟲劑總消耗量 的20％，并大量輸出國外。

然而，本領域中仍然需要從海洋生物中尋找新的高效的生物農藥。

本發明涉及的海洋細菌是一株海洋芽孢桿菌Bacillus?marinus，有文獻報道可 以從采自海洋的芽孢桿菌中分離得到Macrolactin系列化合物。本發明報道了一株 海洋芽孢桿菌Bacillus?marinus?B-9987產生的3個新的大環內酯類化合物 Macrolactin?O、P和Q，研究發現，這3個新化合物對交鏈孢和稻瘟霉具有很好的 抑制活性。此外還發現，含有該類物質的海洋芽孢桿菌Bacillus?marinus?B-9987發 酵濃縮液可有效抑制植物病原菌的生長。

發明內容