[發明專利]治療自身免疫疾病的方法和組合物

無效

• 申請號: 200710042322.2
• 申請日: 2007-06-21
• 公開（公告）號: CN101327324A
• 公開（公告）日: 2008-12-24
• 發明（設計）人: 孫健
• 申請（專利權）人: 中國科學院上海生命科學研究院
• 主分類號: A61K39/395
• 分類號: A61K39/395;A61K48/00;A61P37/02
• 代理公司: 上海專利商標事務所有限公司
• 代理人: 徐迅

技術領域

本發明屬于免疫學領域，更具體地，本發明涉及OBF-1基因或蛋白或它們的拮抗劑的用途，本發明還涉及篩選免疫調節藥物的方法。

背景技術

自身免疫性疾病是一類重大疾病。臨床上已鑒定了80多種自身免疫性疾病。據2002年美國NIH專家委員會的報告，自身免疫性疾病累及5-8％的人群。自身抗體的產生是許多自身免疫性疾病發生發展的最主要或重要的原因。如常見的系統性紅斑狼瘡，自身免疫性溶血性貧血，重癥肌無力，類風濕性關節炎，Sjogren’s綜合征等。

免疫抑制劑以及糖皮質激素仍是目前治療自身免疫性疾病的主要手段。這兩類藥物雖然能夠較有效地控制疾病，但由于它們非特異性地全面抑制機體免疫功能以及嚴重影響其他組織器官的功能，較長期的應用可導致嚴重的毒副作用。目前，改變這種現狀有賴于對自身抗體產生分子機制的深入認識。發現及鑒定能夠抑制或消除自身抗體產生的關鍵基因對發展抗自身抗體介導的自身免疫病的藥物至關重要，這已成為相關領域的科學家、臨床醫師以及制藥公司的共識。

因此，本領域迫切需要進一步研究與自身免疫性疾病發生和發展相關的分子機制，并且找到參與這些機制的關鍵基因。

發明內容

本發明的目的在于提供一種B細胞特異性轉錄共激活因子OBF-1基因或蛋白的用途，可用于制備減少抗體分泌細胞的組合物或篩選減少抗體分泌細胞的組合物。

本發明的另一目的在于提供B細胞特異性轉錄共激活因子OBF-1基因或蛋白的拮抗劑的用途，用于制備減少抗體分泌細胞的組合物。

本發明的另一目的在于提供一種制備B細胞特異性轉錄共激活因子OBF-1缺失的MRL-lpr小鼠的方法。

在本發明的第一方面，提供一種B細胞特異性轉錄共激活因子OBF-1基因或蛋白的拮抗劑的用途，用于制備減少自身抗體分泌細胞的物質。

在另一優選例中，所述抗體分泌細胞為IgG分泌細胞。

在另一優選例中，用于制備減少哺乳動物自身抗體分泌細胞的物質。更優選的，所述的哺乳動物是人。

在另一優選例中，所述的減少自身抗體分泌細胞的物質還用于減少哺乳動物自身抗體的產生。

在另一優選例中，所述的減少自身抗體分泌細胞的物質對于漿細胞特異性基因(如Blimp-1、Xbp-1、IRF-4)的表達基本不影響。

在另一優選例中，所述的減少自身抗體分泌細胞的物質對于B細胞的發育基本不影響。

在另一優選例中，所述的減少自身抗體分泌細胞的物質還用于降低CD4^-CD8^-B220⁺CD3⁺細胞積聚。

在另一優選例中，所述的減少自身抗體分泌細胞的物質還用于降低腎臟免疫復合物沉積。

在另一優選例中，所述的減少自身抗體分泌細胞的物質還用于防治腎小球腎炎。

在另一優選例中，所述的拮抗劑選自：B細胞特異性轉錄共激活因子OBF-1基因或蛋白的配體、抗體、siRNA或反義核苷酸。

在另一優選例中，所述的siRNA選自：

具有SEQ?ID?NO：21所示序列的siRNA；或

具有SEQ?ID?NO：22所示序列的siRNA。

在另一優選例中，所述的減少自身抗體分泌細胞的物質還用于制備預防或治療自身免疫性疾病的制劑。

在另一優選例中，所述的自身免疫性疾病包括：系統性紅斑狼瘡，或其它自身抗體介導的自身免疫性疾病如自身免疫性溶血性貧血，類風濕性關節炎等。

在本發明的第二方面，提供一種B細胞特異性轉錄共激活因子OBF-1基因或蛋白的用途，用于制備減少自身抗體分泌細胞的物質。

在另一優選例中，所述的減少自身抗體分泌細胞的物質選自(但不限于)：抗體，siRNA，反義核苷酸。

在本發明的第三方面，提供一種B細胞特異性轉錄共激活因子OBF-1基因或蛋白的用途，用于篩選減少自身抗體分泌細胞的物質。

在本發明的第四方面，提供一種篩選減少自身抗體分泌細胞的物質的方法，所述方法包括步驟：

(a)將候選物質與表達B細胞特異性轉錄共激活因子OBF-1蛋白的細胞接觸；和

(b)檢測候選物質對OBF-1蛋白的影響；

其中，若所述候選物質可降低(優選顯著降低，如降低20％或更低；更優選的降低40％或更低；進一步優選的降低60％或更低)OBF-1蛋白的表達或抑制OBF-1蛋白的活性，則表明該候選物質是減少自身抗體分泌細胞的物質。

在另一優選例中，