[發(fā)明專利]一種糖皮質(zhì)激素增效劑

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200710041868.6
• 申請日: 2007-06-12
• 公開（公告）號: CN101084910A
• 公開（公告）日: 2007-12-12
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 封穎璐;凌昌全
• 申請（專利權(quán)）人: 中國人民解放軍第二軍醫(yī)大學(xué)
• 主分類號: A61K31/704
• 分類號: A61K31/704;A61K31/7048;A61P29/00;A61P37/08;A61K31/573
• 代理公司: 上海德昭知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司
• 代理人: 丁振英

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種糖皮質(zhì)激素(glucocorticoid，GC)增效劑，是將人參總皂苷(ginsenosides，GS)用作GC的抗炎、抗應(yīng)激、免疫抑制等生物學(xué)效應(yīng)增效劑的用途。

背景技術(shù)

GC既是人體分泌的一種甾體類激素，也是臨床常用的藥物，它主要通過與糖皮質(zhì)激素受體(glucocorticoid?receptor，GR)結(jié)合發(fā)揮作用。大劑量GC常用于抗炎、抗應(yīng)激作用，如搶救休克病人及控制嚴(yán)重變態(tài)免疫反應(yīng)等；小劑量GC常用于一些自身免疫性疾病的長期治療。由于GC本身的副作用如可導(dǎo)致潰瘍出血、血壓升高、免疫力降低、骨質(zhì)疏松等，以及長期使用產(chǎn)生激素抵抗等，使其在臨床應(yīng)用受到很大限制。如果能有一種藥物可以增加GC的生物學(xué)效應(yīng)，那么就可以減少其用量，降低副作用的發(fā)生而不影響其療效。GS是中藥人參的主要有效成分，現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)它既具有抗應(yīng)激提高免疫力等作用，又可在一定程度上上調(diào)GR水平和最大結(jié)合容量，從而可以提高GC與其受體結(jié)合的數(shù)量和能力。但至今未見將GS用作GC增效劑的報道。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明提供了一種GC增效劑，它可以在增強(qiáng)GC的生物學(xué)效應(yīng)的基礎(chǔ)上減少GC用量。通過體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)證明GS與GC聯(lián)合應(yīng)用可以增強(qiáng)GC的抗炎、抗應(yīng)激及免疫抑制等效應(yīng)，從而減少GC用量。因此，可將GS用作GC的增效劑。

體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明GS可以提高HL-7702細(xì)胞中地塞米松(dexamethasone，Dex)誘導(dǎo)的GR基因轉(zhuǎn)錄，并可以部分逆轉(zhuǎn)Dex對GR表達(dá)和結(jié)合容量的抑制作用，這種情況同樣可見于除紅細(xì)胞以外的其它細(xì)胞株中。進(jìn)而我們又通過動物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，GS聯(lián)合小劑量GC對大鼠應(yīng)激后肝功能的保護(hù)作用要遠(yuǎn)遠(yuǎn)優(yōu)于單獨(dú)使用GC，其機(jī)理部分是通過提高GR最大結(jié)合容量、GRmRNA表達(dá)和抑制某些炎癥因子的釋放而實(shí)現(xiàn)的。這強(qiáng)烈提示GS可以通過提高GR的表達(dá)和結(jié)合能力來增強(qiáng)GC的生物學(xué)效應(yīng)。臨床前瞻性隨機(jī)雙盲對照研究也證實(shí)，低于臨床常用劑量的小劑量GC對應(yīng)激、炎癥等造成的肝損傷無明顯保護(hù)作用，但聯(lián)合一定量的GS后則呈現(xiàn)出肝功能明顯好轉(zhuǎn)的趨勢。

本發(fā)明的技術(shù)方案是：一種糖皮質(zhì)激素增效劑，其特征在于使用人參總皂苷作為增效劑，其配比如下：

人參總皂苷200mg～1200mg，地塞米松0.75～187.5mg；

人參總皂苷200mg～1200mg，倍他米松0.75～187.5mg；

人參總皂苷200mg～1200mg，強(qiáng)的松5～1250mg；

人參總皂苷200mg～1200mg，強(qiáng)的松龍5～1250mg；

人參總皂苷200mg～1200mg，甲強(qiáng)龍4～1000mg；

人參總皂苷200mg～1200mg，可的松25～6250mg；

人參總皂苷200mg～1200mg，氫化可的松20～5000mg。

本發(fā)明將GS用作GC增效劑，不僅增強(qiáng)了GC的生物學(xué)效應(yīng)，而且可以減少GC用量，從而降低其副作用的發(fā)生率。由于與GR結(jié)合是GC發(fā)揮作用的主要途徑，因而GS對GC的增效作用是沒有病種特異性的，即適用于所有適合GC治療的疾病。可將人參總皂苷用于所有使用糖皮質(zhì)激素的疾病中，尤其是需要長期或大量使用糖皮質(zhì)激素治療的疾病如：系統(tǒng)性紅斑狼瘡、腎病綜合征、多發(fā)性肌炎等等。

附圖說明

圖1.GS影響GC誘導(dǎo)報告基因表達(dá)的量效關(guān)系

圖2.GS影響GC誘導(dǎo)報告基因表達(dá)的時效關(guān)系

圖3.GS對Dex誘導(dǎo)HL-7702細(xì)胞GR?mRNA表達(dá)下降的抑制效應(yīng)

圖4.GS對Dex誘導(dǎo)GR蛋白下調(diào)的抑制效應(yīng)

圖5.HL-7702細(xì)胞GR簡單單位點(diǎn)飽和分析

圖6.肝總動脈結(jié)扎后12h各組大鼠血清ALT變化

圖7.肝總動脈結(jié)扎后12h各組大鼠血清AST變化

圖8.肝總動脈結(jié)扎后12h各組大鼠血清ALP變化

圖9.各組肝臟GR?Bmax的變化比較

圖10.各組肝臟GR?mRNA的變化比較

圖11.各組血清皮質(zhì)酮的變化比較

圖12.各組血清TNF-α的變化比較

圖13.各組血清IL-1β的變化比較

圖14.各組血清IL-6的變化比較

注：

圖3、4中：a，P＜0.01?vs?control?group；b，P＜0.05?vs?Dex-treated?group；圖6、7、8中：