[發明專利]合成依普利酮的方法

無效

• 申請號: 200710041739.7
• 申請日: 2007-06-07
• 公開（公告）號: CN101318986A
• 公開（公告）日: 2008-12-10
• 發明（設計）人: 李金亮;趙楠
• 申請（專利權）人: 上海迪賽諾醫藥發展有限公司
• 主分類號: C07J71/00
• 分類號: C07J71/00;C07J21/00
• 代理公司: 上海天翔知識產權代理有限公司
• 代理人: 劉粉寶

技術領域

本發明屬于藥物化學技術領域，具體涉及合成甾體抗高血壓藥物依普利酮的方法。

背景技術

依普利酮化學名為4-烯-9α，11α-環氧7α-甲氧甲酰基-3-酮-雄甾-21，17-羧酸內酯，結構式如下：

依普利酮是選擇性醛固酮受體阻滯劑(Aldosterone?antagonist)，具有對醛固酮受體選擇性強、降壓效果好、作用持久等優點，并可逆轉或減輕醛固酮對心血管的許多不利影響。目前依普利酮的制劑有由輝瑞/法瑪西亞公司開發的依普利酮片，商品名Inspra，此品對雄激素和孕酮受體的親和力比螺內酯低，對睪丸功能、排卵或靶器官重量沒有明顯的作用，可減少男性乳腺發育等不良反應的發生。

目前依普利酮的合成路線主要是US5981744報道的以下三條路線：

?????????????????????????????反應式(1)

????????????????????????????反應式(2)

?????????????????????反應式(3)

上述合成路線均以坎利酮為起始原料，坎利酮的市售價格比較貴。而且上述合成的方法都是先引入17位的內酯環，內酯環在酸性及堿性的反應條件下，都不穩定，容易造成反應收率較低，工藝操作不易控制。

氫化可的松是重要的皮質激素藥物，國內有多家企業生產，年產量約40～50噸，其半合成的發酵反應過程中會有20％左右的副產物——表皮質醇(表氫化可的松)產生。本發明提供的合成依普利酮的方法，就是以這廉價易得的表皮質醇為起始原料的。

發明內容

本發明所要解決的技術問題在于克服上述不足之處提供一種更合理的合成依普利酮的方法。

本發明所要解決的技術問題可以通過以下技術方案來實現：

一種合成依普利酮的方法，是以表皮質醇為原料，通過氧化將17位側鏈氧化為酮，3位保護引入5，6雙鍵，然后通過氰化引入7-位酯基，11位羥基消除，引入9，11雙鍵，17位酮基經過環氧、縮合、脫羧，最后9，11雙鍵環氧化生成依普利酮。

具體反應式如下：

式中R₁、R₃為C₁-C₅的烷基；R₂為?；?。

在本發明方法中，R₁、R₃或/和優選為乙基；R₂優選為甲磺酰基。

對于上述合成路線，其具體步驟為：

(a)以表皮質醇為原料，將17位側鏈氧化為酮得到式II化合物；

(b)3位醚化保護得到式III化合物；

(c)脫氫引入5，6雙鍵得到式IV化合物；

(d)氰化、酸解得到式VI化合物；

(e)酯化、脫氰基得到式VII化合物；

(f)11位羥基甲磺酸酯化得到式VIII化合物；

(g)11位甲磺酸酯離去引入9，11雙鍵得到式IX化合物；

(h)17位酮基環氧化得到式X化合物；

(i)與丙二酸二乙酯進行開環縮合得到式XI化合物；

(j)脫羧得到式XII化合物；

(k)9，11雙鍵環氧化得到依普利酮(I)。

本發明方法的上述步驟中，其中關鍵步驟為步驟h、i、j，下面對步驟h、i、j具體描述如下：

步驟h：將式IX化合物與溴代三甲基硫醚反應，在其17位引入環氧基，得到式X的化合物具體是在DMSO和THF的混合溶劑中，加入有機強堿并加熱至50～70℃攪拌30分鐘后，冷卻至-10～0℃，快速加入溴代三甲基硫醚后加入式IX化合物，保溫反應1～5小時后水析、過濾、烘干即得式X化合物。

式IX化合物與溴化三甲基硫醚、有機強堿的摩爾比為1∶1～3∶1～2，優選1∶1.6～1.8∶1.5～1.6。反應溫度優選-5～0℃，保溫反應時間優選1～2小時。

所說的有機強堿優選叔丁醇鉀。

步驟i：將式X化合物與丙二酸二酯進行開環縮合，得到式XI化合物具體是在乙醇鈉的乙醇溶液中，先加入丙二酸二酯，形成碳負離子后加入式X化合物，回流反應2～6小時后降至室溫，水析、過濾、室溫烘干即得式XI化合物。

式X化合物與丙二酸二酯、乙醇鈉的摩爾比為1∶2～4∶2～3，優選1∶3～3.5∶2.5～3?；亓鞣磻獪囟葍炦x75～80℃，回流反應時間優選3～4小時。