[發明專利]含有白樺酸衍生物的抗腫瘤藥物

無效

• 申請號: 200710041680.1
• 申請日: 2007-06-06
• 公開（公告）號: CN101066273A
• 公開（公告）日: 2007-11-07
• 發明（設計）人: 張南;邱日輝
• 申請（專利權）人: 邱日輝;張南
• 主分類號: A61K31/56
• 分類號: A61K31/56;A61P35/00
• 代理公司: 中原信達知識產權代理有限責任公司
• 代理人: 孫粹芳

技術領域

本發明涉及抗腫瘤藥物，具體是關于一種以白樺酸衍生物3-脫氧-3-羰基-二氫白樺酸或3-脫氧-3-羰基-白樺酸作為有效成分的抗腫瘤藥物。

背景技術

白樺酸，又名樺木酸，是五環三萜類化合物，英文名稱為Betulinicacid，化學名為3β-hydroxy-lup-20(29)-ene-28-oic?acid，其分子式為C₃₀H₄₈O₃，分子量為456.71，白樺酸的化學結構式如下：

白樺酸有幾種生物來源，如從蒲桃樹葉、白樺樹皮乙醇萃取物進行重結晶提取；也可以用白樺脂醇為原料通過化學合成得到。白樺酸是一種無色結晶，熔點316～318℃。白樺酸具有抗腫瘤、抗艾滋病病毒、抗炎和體外抗瘧病作用等多種生物活性，并對腫瘤細胞具有一定的選擇性細胞毒性及其較好的治療指數，甚至達到500mg/kg時，也沒有明顯的毒性反應。九十年代中期經研究發現白樺酸可以選擇性地殺死人類黑色素瘤細胞而不殺傷健康細胞。另外近期的研究表明白樺酸對腦瘤、神經外胚層瘤、白血病等惡性腫瘤細胞也有抑制作用(周映霞等，中國藥學雜志，2005年06期第6頁；徐萍等，中國藥師，2006年02期；李丹等，藥學進展，2004年03期第15頁)。

白樺酸抗腫瘤作用機制認為是降低腫瘤細胞線粒體膜電位，引起細胞內線粒體通透性改變，最后導致細胞凋亡，另外與其上調腫瘤細胞膜p53蛋白的表達，改變腫瘤細胞膜Ca²⁺、Mg²⁺-ATP酶活性有關(BasuS，et?al.，Glycoconj?J.2004；20(9)：563-77；Wick?W，et?al.，Pharmacol?ExpTher.1999?Jun；289(3)：1306-12)。

中藥提取的23-羥基樺木酸是一種白樺酸衍生物(葉銀英等，中國腫瘤臨床與康復，2000年01期第52頁；程燕等，中國藥理學通報，2007年03期第48頁)。它對黑色素瘤細胞抗腫瘤作用，低劑量(20～40μg/ml處理48小時)誘導細胞分化，細胞形態由堆積變為平鋪，與苯乙酸鈉誘導黑色素瘤細胞形態變化類似，呈一定的極性生長。小鼠用300～600mg/kg藥物灌胃治療移植的黑色素瘤，經FCM檢測發現大量的細胞被阻滯在G₀～G₁期，進入S期的細胞數量減少，使細胞DNA合成能力降低、從而使腫瘤體積縮小。

本發明人在研究工作中發現了兩個白樺酸衍生物，可開發成新的抗腫瘤藥物。

發明內容

本發明提供一種含有白樺酸衍生物的抗腫瘤藥物，它是以白樺酸衍生物3-脫氧-3-羰基-二氫白樺酸(化合物A)或3-脫氧-3-羰基-白樺酸(化合物B)作為有效成分的抗腫瘤藥物。抗腫瘤藥物中含有抗腫瘤有效量的化合物A或化合物B及可藥用載體和/或賦形劑。

本發明人通過試驗證明二個白樺酸衍生物化合物A或化合物B能廣泛抑制多種類型的人腫瘤細胞系生長，并進一步誘導腫瘤細胞凋亡。在人腫瘤異種移植模型研究中，3-脫氧-3-羰基-二氫白樺酸和3-脫氧-3-羰基-白樺酸被證明是一種有效的抗腫瘤劑，能強烈抑制人黑色素瘤，惡性神經膠質瘤，前列腺癌，肺癌和結腸癌細胞在體內生長。3-脫氧-3-羰基-二氫白樺酸和3-脫氧-3-羰基-白樺酸具有被開發成為新的廣譜抗腫瘤藥物的巨大潛力。

化合物A(3-脫氧-3-羰基-二氫白樺酸)，英文名稱3-deoxy-3-oxo-dihydrobetulinic?acid，其分子式為C₃₀H₄₈O₃，分子量為456.71。

化合物B(3-脫氧-3-羰基-白樺酸)，英文名稱3-deoxy-3-oxo-betulinic?acid，其分子式為C₃₀H₄₆O₃，分子量為454.71。

化合物A和化合物B的化學結構式如下所示

???????????????????????化合物A

???????????????????????化合物B

化合物A和化合物B的制備(參見文獻Hashingmoto?Fumio?et?al.，Bioorganic?&?Medical?Chemistry，1997，5(12)：2133-2143)。