[發(fā)明專利]丹參總酚酸長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體及其制備方法

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200710041112.1
• 申請(qǐng)日: 2007-05-22
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN101062094A
• 公開(kāi)（公告）日: 2007-10-31
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 王建新;張麗紅;韓麗妹;傅艷
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 復(fù)旦大學(xué)
• 主分類號(hào): A61K36/537
• 分類號(hào): A61K36/537;A61K9/08;A61K9/10;A61K9/12;A61K9/127;A61K9/19;A61K47/28;A61P1/16;A61P7/02;A61P9/10;A61P35/00
• 代理公司: 上海正旦專利代理有限公司
• 代理人: 吳桂琴

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種含中藥有效部位丹參總酚酸的長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體及其制備方法。

背景技術(shù)

丹參為唇形科鼠尾草屬植物丹參(Salvia?miltiorrhiza?Bunge)的干燥根及根莖，是我國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中最常用的藥材之一，臨床上廣泛用于冠心病、心肌梗塞、腦血栓等心腦血管疾病和肝炎肝硬化、腫瘤等多種疾病的治療。已知丹參的化學(xué)成分主要分為脂溶性的二萜醌類和水溶性的酚酸類兩大類?，F(xiàn)代化學(xué)和藥理研究表明，水溶性的酚酸類成分是丹參的主要有效部位，其中主要包括丹參酚酸A(salvianolic?acid?A)、B(salvianolic?acid?B)、C、D、E、F、G、丹參素(danshensu)、原兒茶醛(protocatechuicaldehyde)、丹參酚(salviol)、迷迭香酸(rosmarinicacid)、紫草酸(lithospermic?acid)等?，F(xiàn)代藥理對(duì)丹參總酚酸的作用機(jī)理和分子機(jī)制有比較深入的研究。研究證明其具有多方面的藥理活性，如：對(duì)心血管系統(tǒng)和腦損傷的保護(hù)作用、抗肝纖維化作用、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、防治神經(jīng)退行性疾病等。

雖然丹參酚酸類產(chǎn)品在臨床治療心血管疾病和肝纖維化方面表現(xiàn)出了良好的效果，但丹參總酚酸口服的胃腸吸收較差，代謝也很快，據(jù)有關(guān)研究表明，大鼠口服丹參水提取物后的丹酚酸B消除半衰期只有19.16min。靜脈注射后丹參總酚酸后有效成分也很快被代謝消除掉，如丹酚酸B大鼠尾靜脈給藥后的體內(nèi)消除半衰期為53min；注射用多酚酸鹽在健康受試者的藥代動(dòng)力學(xué)研究表明，丹酚酸B在人體內(nèi)的消除半衰期約為1h，表觀分布容積為0.5L/kg，用藥后4h藥效漸漸消失，靜脈滴注后7h，體內(nèi)藥物存留不到1％。所以，在進(jìn)行心腦血管疾病治療時(shí)，由于包括丹酚酸B在內(nèi)的主要有效成份在體內(nèi)被很快代謝消除，難以在較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)維持有效的血藥濃度，從而影響藥物的治療效果。而心腦血管疾病一般為慢性疾病，需要長(zhǎng)期治療，因此，有必要進(jìn)行高效、長(zhǎng)效丹參總酚酸新型制劑的研究，以延長(zhǎng)有效成分在血液中的滯留時(shí)間，提高血液中的藥物濃度，提高治療效果，降低藥物用量。

長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體(long?circulating?liposomes，LCL)是一種表面含有天然或合成聚合物修飾的新型脂質(zhì)體，這些親水性聚合物形成立體的柔性親水表面，像一道立體屏障，防止生物分子、細(xì)胞與脂質(zhì)體發(fā)生作用，使脂質(zhì)體不易被血液中的調(diào)理素(opsonin)識(shí)別，從而可以降低網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)對(duì)脂質(zhì)體的清除率，增加其在體內(nèi)環(huán)境中的穩(wěn)定性。長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體既可以包封脂溶性藥物，也能包封水溶性藥物，可以持久地延長(zhǎng)藥物在血液中的停留時(shí)間，以獲得更充足的時(shí)間到達(dá)靶向部位，特別適合于作為藥物載體應(yīng)用于臨床對(duì)肝、脾以外組織或器官的靶向性緩釋給藥。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是彌補(bǔ)現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種丹參總酚酸長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體制劑。

所述的長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體制劑既能顯著提高貯存的穩(wěn)定性，又能使長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體中的藥物持續(xù)釋放，延長(zhǎng)藥物在血循環(huán)中的滯留時(shí)間，提高藥物的生物利用度，達(dá)到高效、長(zhǎng)效的目的。

本發(fā)明采用中藥有效部位丹參總酚酸為原料藥，與磷脂、膽固醇、長(zhǎng)循環(huán)輔料及pH調(diào)節(jié)劑等附加劑制成長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體。

本發(fā)明所述的丹參總酚酸是指以中藥丹參為原料，經(jīng)過(guò)提取純化得到的水溶性提取物，其中采用紫外分光光度法測(cè)定的、以丹酚酸B計(jì)的丹參總酚酸的含量為50％～100％，采用高效液相色譜法測(cè)定的丹酚酸B的含量為不低于40％。

本發(fā)明所述長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體中，丹參總酚酸與磷脂的質(zhì)量比為1∶1～1∶100，磷脂與膽固醇的質(zhì)量比為1∶1～10∶1，磷脂與長(zhǎng)循環(huán)輔料的摩爾比為100∶1～5∶1。

所述長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體中的磷脂，選自卵磷脂，包括大豆卵磷脂、蛋黃卵磷脂；或氫化大豆卵磷脂、氫化蛋黃卵磷脂、雙肉豆蔻磷脂酰膽堿、雙肉豆蔻磷脂酰甘油、二油酰磷脂酰膽堿、二棕櫚酰磷脂酸、二棕櫚酰磷脂酰膽堿、二棕櫚酰磷脂酰甘油或二硬脂酰磷脂酰膽堿。優(yōu)選大豆卵磷脂。