[發明專利]反式－4－(β－溴乙烯基)苯甲酰氧芐型樹脂(Ⅰ)的制備方法

無效

• 申請號: 200710040774.7
• 申請日: 2007-05-17
• 公開（公告）號: CN101070357A
• 公開（公告）日: 2007-11-14
• 發明（設計）人: 匡春香;江玉波;張文生
• 申請（專利權）人: 同濟大學
• 主分類號: C08F8/00
• 分類號: C08F8/00;C08F8/14;C08G85/00
• 代理公司: 上海正旦專利代理有限公司
• 代理人: 張磊

技術領域

本發明屬于功能高分子材料技術領域，具體涉及一種反式-4-(β-溴乙烯基)苯甲酰氧芐型樹脂(I)的制備方法。

背景技術

近20年來，隨著藥物篩選對化合物的需求不斷地增加，迫切要求發展合成技術，以滿足提供大量有機化合物的需要。組合化學正是在此基礎上發展而來的一種新型合成技術。該技術一問世便引起藥物研究與開發機構廣泛的關注，并在多肽，低聚核苷及寡糖等合成研究領域中取得了迅速發展并逐漸成熟^[1-2]。這種技術打破了傳統合成化學的觀念，不再以單個化合物為目標逐個地進行合成，而是采用相似的反應條件，一次性同步合成成千上萬種結構不同的分子，即合成一個化合物庫；所構建的化合物庫不只是以單個化合物的形式，而更多地是以混合物的形式提供進行生物活性測定，從而尋找或者優化先導化合物。組合化學是在固相合成基礎上發展起來的一項快速合成新技術，其實質在于能在短時間內合成大量化合物。

近年來，過渡金屬催化的碳-碳和碳-雜成鍵反應已廣泛應用于固相組合合成，特別是過渡金屬催化的偶聯反應可以大批量地合成各種目標化合物，在藥物等研究和開發中已有廣泛應用。現有的方法是常用于合成二芳基類化合物，而要合成不飽和的烯烴化合物一般需應用固相Heck反應，常采用的方法是將4-碘苯甲酸(4-HO₂C-C₆H₄-I)固定在高分子載體上，然后在過渡金屬Pd或Ni的催化下，與末端烯類化合物進行反應，然后用酸切割得反式-烯烴類化合物。但由于末端烯類化合物來源有限，特別是含有官能團的末端烯類化合物合成較難，所以4-碘苯甲酸為原料固相Heck反應在大批量地、高立體選擇性地合成反式-烯烴類化合物方面仍受到限制，而順式-烯烴類化合物用Heck反應難以得到。若以鹵代苯與烯類硼化物或烯類錫化合物進行Suzuki和Stille偶聯反應制備反式和順式-烯烴類化合物，則需要使用較難合成且昂貴的烯類硼化物和烯類有機錫化合物。因此開發高效簡便，高立體選擇性地固相合成反式和順式-烯烴類化合物的方法，具有重要的應用價值和理論意義。

關于反式-4-(β-溴乙烯基)苯甲酸(II)及反式-4-(β-溴乙烯基)苯甲酰氧芐型樹脂(I)的合成，國內外文獻均未見報道。

發明內容

本發明目的在于提供一種反式-4-(β-溴乙烯基)苯甲酰氧芐型樹脂(I)的制備方法。

本發明獲得的最終產物為反式-4-(β-溴乙烯基)苯甲酰氧芐型樹脂(I)，中間產物分別為反式-4-(β-溴乙烯基)苯甲酸(II)、4-(1，2-二溴-2-羧基乙基)苯甲酸(III)和反式-4-(β-溴乙烯基)苯甲酸(IV)，其結構式分別如下：

本發明提供的反式-4-(β-溴乙烯基)苯甲酰氧芐型樹脂(I)的制備方法，其具體步驟如下；

(1)反式-4-(β-溴乙烯基)苯甲酸(IV)的制備

將4-甲酰基苯甲酸與丙二酸置于容器中，以吡啶為溶劑、哌啶為催化劑發生縮合反應，反應溫度為70～120℃，時間為6～24小時，縮合完成后經鹽酸中和、過濾、洗滌、P₂O₅干燥，即得到反式-4-(β-羧基乙烯基)苯甲酸(IV)，其中，4-甲酰基苯甲酸與丙二酸的摩爾比為1：1.5～5.0；吡啶的加入量與4-甲酰基苯甲酸的摩爾比為5～100：1。

(2)4-(1，2-二溴-2-羧基乙基)苯甲酸(III)的制備

將步驟(1)所得的反式-4-(β-羧基乙烯基)苯甲酸(IV)與溴置于容器中，以乙酸為溶劑發生溴化反應，在60-80℃溫度下反應10～20小時，反應完成后蒸去乙酸，洗滌，即得到4-(1，2-二溴-2-羧基乙基)苯甲酸(III)，其中，反式-4-(β-羧基乙烯基)苯甲酸(IV)與溴的摩爾比為1:0.8～1.5；溶劑乙酸的加入量為與4-(1，2-二溴-2-羧基乙基)苯甲酸(III)的摩爾比為5～100：1。

(3)反式-4-(β-溴乙烯基)苯甲酸(II)的制備

將步驟(2)所得的4-(1，2-二溴-2-羧基乙基)苯甲酸(III)與乙酸銀置于容器中，以乙酸為溶劑，在20-150℃溫度下反應0.1～24小時，趁熱濾去不溶物，濾液蒸去乙酸后，以乙酸乙酯溶解，經飽和亞硫酸鈉和食鹽水洗滌、無水硫酸鈉干燥，蒸去乙酸乙酯，即得反式-4-(β-溴乙烯基)苯甲酸(II)，4-(1，2-二溴-2-羧基乙基)苯甲酸(III)與乙酸銀的摩爾比為1:0.8～2.0；溶劑乙酸的加入量與4-(1，2-二溴-2-羧基乙基)苯甲酸(III)的摩爾比為5～100：1。