[發(fā)明專利]一種可以抑制結(jié)核桿菌生長的化合物及其應(yīng)用

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200710040765.8
• 申請日: 2007-05-17
• 公開（公告）號(hào): CN101054375A
• 公開（公告）日: 2007-10-17
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 王洪海;沈洪波;黃強(qiáng);胡海榮;徐勝鳳;張雪蓮;王菲菲
• 申請（專利權(quán)）人: 復(fù)旦大學(xué)
• 主分類號(hào): C07D453/02
• 分類號(hào): C07D453/02;A61K31/49;A61P31/06
• 代理公司: 上海正旦專利代理有限公司
• 代理人: 陸飛;盛志范

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種新的可以抑制結(jié)核桿菌(H37Ra、H37Rv和臨床耐藥菌株)生長的N-苯基-6-哌啶基-N′-奎寧-8-并噠嗪-1，3，5-三嗪-2，4-二胺(英文名：N′-[1-(2-hydroxyphenyl)ethylidene]-4，5-dihydro-1H-benzo[g]indazole-3-carbohydrazide，以下簡稱化合物)化合物及其應(yīng)用。

背景技術(shù)

結(jié)核病是由結(jié)核桿菌引起的嚴(yán)重危害人類健康的重大傳染病。全球接近32％的人口約21億感染結(jié)核桿菌。每年約有280萬人死于結(jié)核病。世界衛(wèi)生組織2007發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示，全球新感染肺結(jié)核的患者達(dá)到每年880萬人的創(chuàng)紀(jì)錄水平，而且結(jié)核桿菌的抗藥性也在不斷增強(qiáng)。肺結(jié)核已經(jīng)成為全球最為致命、同時(shí)也是治療成本最高的傳染病之一。我國是世界第二結(jié)核病大國，有5億以上人口受到結(jié)核菌感染，傳染性肺結(jié)核患者達(dá)200萬，每年因結(jié)核病死亡人數(shù)有25萬之多，國民經(jīng)濟(jì)損失達(dá)35億元。衛(wèi)生部的統(tǒng)計(jì)顯示，2006年中國的結(jié)核病發(fā)病率和死亡率高居傳染病首位。結(jié)核病疫情回升的主要原因之一是耐藥結(jié)核桿菌的肆虐。因此，開發(fā)針對耐藥結(jié)核桿菌的新型抗結(jié)核藥物迫在眉睫。

國內(nèi)外的研究表明，生物信息學(xué)、功能基因組學(xué)的發(fā)展及其與藥物創(chuàng)新的融合，為創(chuàng)新藥物研究的突破提供了前所未有的機(jī)遇。生物信息學(xué)、高性能并行計(jì)算和基因組技術(shù)與藥物設(shè)計(jì)的緊密結(jié)合是快速、高效發(fā)現(xiàn)新靶標(biāo)和獲得藥物先導(dǎo)化合物的有效途徑，如美國Locus?Discovery公司通過靶標(biāo)結(jié)構(gòu)模擬和先導(dǎo)化合物結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)，將發(fā)現(xiàn)活性化合物的時(shí)間由2-3年縮短到幾個(gè)月，而篩選化合物所用的經(jīng)費(fèi)從幾千萬美元降至幾千美元。所以，以生物信息學(xué)和基因組學(xué)帶動(dòng)藥物靶標(biāo)發(fā)現(xiàn)，并以藥靶挖掘促進(jìn)新型藥物發(fā)現(xiàn)的時(shí)代已經(jīng)來臨。

而通過生物信息學(xué)分析，并結(jié)合對結(jié)核病、結(jié)核分枝桿菌基礎(chǔ)生物學(xué)和抗結(jié)核藥物作用機(jī)制的認(rèn)識(shí)，基于已經(jīng)建立的結(jié)核分枝桿菌基因組數(shù)據(jù)庫中發(fā)現(xiàn)的新候選靶基因，及基因功能的研究；模擬基因編碼蛋白的三維晶體結(jié)構(gòu)，利用計(jì)算機(jī)從各種化合物數(shù)據(jù)庫中篩選出可能作用于候選靶蛋白的化合物，將會(huì)是一個(gè)高通量獲取結(jié)核治療藥物的重要手段。

色氨酸是細(xì)菌生命活動(dòng)中的重要氨基酸。色氨酸生物合成過程中，吲哚-3-甘油磷酸合成酶(indole-3-glycerol?phosphate?synthase，IGPS)[1]催化最后一步的環(huán)形閉合反應(yīng)。IGPS也是與結(jié)核分支桿菌細(xì)菌細(xì)胞壁糖和脂質(zhì)代謝有關(guān)的酶，與結(jié)核分枝桿菌中密度脂蛋白代謝和呼吸作用相關(guān)，對結(jié)核分枝桿菌的存活起著極其重要作用，是結(jié)核分枝桿菌生存必需的。基因trpC是編碼IGPS的基因，轉(zhuǎn)座子突變法證實(shí)trpC是結(jié)核分枝桿菌和牛型分枝桿菌的必需基因。此外，本課題組通過雙向電泳[2]證實(shí)，IGPS在異煙肼耐藥株中的表達(dá)顯著高于異煙肼敏感株，抗結(jié)核治療后IGPS表達(dá)顯著下調(diào)。同樣證明了該基因是結(jié)核桿菌耐藥的關(guān)鍵基因之一。IGPS屬于芳香族氨基酸生物合成過程中的關(guān)鍵酶，而哺乳動(dòng)物和人類中均不存在該酶的編碼基因；同時(shí)，用BLAST軟件在NCBI(http://www.ncbi.nlm.nih.gov)數(shù)據(jù)庫中進(jìn)行搜索，并未發(fā)現(xiàn)人類存在與IGPS同源的蛋白質(zhì)或部分氨基酸序列[3]。因此，IGPS有望作為篩選抗結(jié)核藥物的候選靶位，尤其對異煙肼耐藥菌株。針對IGPS開發(fā)的新型抗結(jié)核藥不僅具有特異性，而且可以避免毒副作用的產(chǎn)生。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的一個(gè)目的是提供對結(jié)核桿菌具有抑制劑作用的化合物：N-苯基-6-哌啶基-N′-奎寧-8-并噠嗪-1，3，5-三嗪-2，4-二胺(英文名：N′-[1-(2-hydroxyphenyl)ethylidene]-4，5-dihydro-1H-benzo[g]indazole-3-carbohydrazide)。

本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供含N-苯基-6-哌啶基-N′-奎寧-8-并噠嗪-1，3，5-三嗪-2，4-二胺(英文名：N′-[1-(2-hydroxyphenyl)ethylidene]-4，5-dihydro-lH-benzo[g]indazole-3-carbohydrazide)化合物在制備治療結(jié)核病及其他微生物引起的疾病的藥物中的應(yīng)用。