[發(fā)明專利]磷酸鈣系微晶玻璃藥物緩釋載體的制備方法

無效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200710040640.5
• 申請(qǐng)日: 2007-05-15
• 公開（公告）號(hào): CN101050062A
• 公開（公告）日: 2007-10-10
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 許國華;蔡舒;葉曉健;袁文;張喆
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 中國人民解放軍第二軍醫(yī)大學(xué)
• 主分類號(hào): C03C10/02
• 分類號(hào): C03C10/02;C03C3/16;A61K47/02
• 代理公司: 上海德昭知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司
• 代理人: 丁振英

技術(shù)領(lǐng)域：

本發(fā)明涉及生物微晶玻璃技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種磷酸鈣系微晶玻璃藥物緩釋載體的制備方法。

背景技術(shù)：

局部藥物緩釋系統(tǒng)可在局部獲得持續(xù)的較高藥物濃度，同時(shí)保持較低的全身血藥濃度，避免全身系統(tǒng)用藥的毒副作用及難進(jìn)入缺乏血供病灶區(qū)的弊端。局部藥物緩釋系統(tǒng)被認(rèn)為是治療骨感染或骨缺損的修復(fù)和防止術(shù)后病灶擴(kuò)散的有效方法之一，其由材料載體和藥物兩部分組成，即將藥物儲(chǔ)存在載體基材中，制成緩釋型的藥物。理想的載體材料應(yīng)滿足：(1)使藥物釋放具有可控性和相對(duì)長期性，不產(chǎn)生大量釋放對(duì)重要結(jié)構(gòu)如脊髓、神經(jīng)根和血管的損害。(2)能夠攜帶多種藥物，(3)具備一定的生物力學(xué)強(qiáng)度，并能提供長期的穩(wěn)定性；(4)帶病腫瘤和細(xì)胞清除后載體材料利于骨細(xì)胞長入，最終能與自體骨形成穩(wěn)定的骨融合，重建骨的穩(wěn)定性。酸鈣系無機(jī)材料具有不影響被載藥物活性、生物相容性好、可降解、不需二次手術(shù)取出等優(yōu)點(diǎn)。并且根據(jù)給藥劑量可制備成孔結(jié)構(gòu)可調(diào)的支架，承載不受熱穩(wěn)定限制的多種抗生素、骨生長因子、抗結(jié)核藥、抗腫瘤藥及復(fù)合療效的藥物等，因此磷酸鈣系藥物緩釋載體已成為新藥開發(fā)的重要組成部分。主要包括多孔磷酸三鈣陶瓷材料、磷酸鈣骨水泥材料和鈣磷系生物玻璃材料。

磷酸鈣系微晶玻璃能通過其原始組成在一定范圍內(nèi)的變化和熱處理?xiàng)l件的改變，可以較容易地控制析出晶相的組成、數(shù)量和尺寸，從而達(dá)到調(diào)控材料的生物力學(xué)性能和在體內(nèi)的穩(wěn)定性。其次，磷酸鈣系微晶玻璃的化學(xué)組成與骨組織相似，相對(duì)磷酸鹽陶瓷而言，具有更好的生物活性，但當(dāng)磷酸鹽玻璃中的Ca/P摩爾比小于0.75時(shí)，作為緩釋材料的載體在體液環(huán)境中的溶解速率過大，穩(wěn)定性差、強(qiáng)度較底，為此開展了大量研究旨在通過調(diào)整Ca/P摩爾比和摻雜方式來改善其生物特性、力學(xué)性能和穩(wěn)定性。主要可分為兩類：一是通過提高Ca/P摩爾比來調(diào)整玻璃的穩(wěn)定性，但Ca/P比的提高往往使玻璃的熔融溫度大幅度提高，且在玻璃熔制過程發(fā)生不可控的析晶，為此通過加入添加劑以降低玻璃熔融溫度。主要添加劑有堿金屬氧化物(M₂O)和堿土金屬氧化物(MO)，相關(guān)專利很多，如專利DE411302報(bào)道的CaO-P₂O₅-MgO-M₂O玻璃體系中，當(dāng)P₂O₅為27.1-39.9mol％，GaO為22.5-36.0mol％，MgO為5.0-25.0mol％，堿金屬氧化物Na₂O和K₂O的添加量分別達(dá)30mol％和12.0mol％時(shí)，玻璃體系的熔融溫度可降至800℃。專利JP61072653也報(bào)道了在Ca/P原子比為f0.5-0.7的體系中加入0.5-5mol％Al₂O₃和0.05-0.5mol％M₂O(M為Na、Ko或Li)，可有效降低玻璃的熔融溫度。相關(guān)專利有JP63008235。二是添加成核促進(jìn)劑，使在較低溫度下熱處理時(shí)，體內(nèi)產(chǎn)生成核和析晶，常見的成核促進(jìn)劑有Al₂O₃、TiO₂等。如專利DE19744809公開了組成為CaO-P₂O₅-Na₂O-K₂O-B₂O₃體系、孔隙率為33-80％的多孔微晶玻璃的制備方法，其在模擬體液(HCl摩爾濃度為0.2M，溫度為37℃，pH為7.1-7.5)中的溶解速率為每天300-4000mg/L，當(dāng)pH大于8時(shí)，材料具有優(yōu)良的化學(xué)穩(wěn)定性，可作為藥物緩釋載體、硬組織修復(fù)和過濾用的材料。日本專利P9301734報(bào)道了在CaO-P₂O₅體系中加入7-13wt％SrO、3-15wt％Al₂O₃或Ce₂O₃，或0.001-3wt％的金屬Ni、Co、Fe、Rh、Pd、Ti和Ru或相應(yīng)的化合物，使(CaO+SrO)/P₂O₅的摩爾比為0.81-0.86。通過熔融和析晶處理制得具有良好化學(xué)穩(wěn)定性和力學(xué)性能的微晶玻璃。同樣，美國專利US5236495也介紹了在(CaO+SrO)/P₂O₅摩爾比為0.78-0.86的體系中通過添加Al₂O₃，Ce₂O₃和La₂O₃，制得強(qiáng)度高、化學(xué)穩(wěn)定性好的微晶玻璃的詳細(xì)制備方法，此材料可用作牙的制備和骨修復(fù)材料。相關(guān)的專利還包括JP4325442、DE4113021、JP3232739、JP63011545、JP63008235、JP62283836、CN00125701.3、CN88105498.4等。