[發明專利]芳維A酸乙酯治療痤瘡

無效

• 申請號: 200710040366.1
• 申請日: 2007-04-30
• 公開（公告）號: CN101297799A
• 公開（公告）日: 2008-11-05
• 發明（設計）人: 嚴樺;黃陽濱;任軍;潘經淼;徐彥珅
• 申請（專利權）人: 上海新生源醫藥研究有限公司
• 主分類號: A61K31/07
• 分類號: A61K31/07;A61P17/10
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技術領域

本發明涉及一種治療痤瘡的新藥物，更具體地說，本發明涉及一種含有芳維A酸乙酯的治療痤瘡的新藥物。

背景技術

痤瘡，俗稱粉刺。是一種常見的毛囊、皮脂腺慢性炎癥疾病，好發于青春期。其發病原因有很多因素，一般認為其主要原因為：青春期雄性激素分泌增多，引起皮脂腺腫大，皮脂腺分泌增多，同時使毛囊、皮脂腺導管角化栓塞，皮脂淤積于毛囊形稱脂栓，即粉刺。在厭氧環境下，痤瘡丙酸桿菌等厭氧菌大量增生繁殖，產生溶脂酶，分離皮脂產生游離酸，刺激毛囊引起炎癥，致使毛囊壁損傷破裂，淤積的皮脂進入真皮內，從而引起毛囊周圍程度不等的炎癥反應。另外，遺傳、內分泌障礙、多脂多糖及刺激性飲食、高溫及某些化學因素，對痤瘡的發生發展也起一定的作用。痤瘡雖然不影響人體的正常生理機能，但影響人的外貌，給病人造成一定的心理負擔及精神壓力，痤瘡頑固難治，迄今為止臨床上尚無特效藥，因此制藥企業越來越重視痤瘡藥物的開發。

芳維A酸乙酯屬于第三代維A酸類藥物，維A酸類藥物是天然或合成的具有維生素A活性的視黃醇衍生物。維A酸類藥物具有廣泛的藥理作用，包括：上皮的維持和分化，抑制橋粒形成及使角質及時脫落，真皮基質合成，血管形成，器官發生，免疫調節，色素代謝，抑制皮脂分泌，抗炎，抗光老化，拮抗皮質類固醇，癌癥化學預防，抑制腫瘤細胞增殖不伴分化作用，直接誘導腫瘤細胞分化，通過旁分泌抑制腫瘤細胞增殖、誘導分化，誘導腫瘤細胞凋亡，抑制腫瘤細胞轉移。維A酸類藥物的多種藥理作用構成了維A酸類藥物具有多種適應癥的基礎。我們采用以2，5-二甲基-2，5-己烷二醇為起始原料，經氯化、環化、乙酰化、加氫、溴化、加成等反應，最后在異丙醇中與對乙氧羰基苯甲醛、乙醇鈉起維悌希反應的工藝合成芳維A酸乙酯。

阿達帕林為第三代維A酸類藥物，可作用于角質形成細胞的分化，使毛囊角化正常化，抑制粉刺形成并溶解粉刺，減小毛囊直徑，使角質層疏松，加速粉刺排出，抑制皮脂腺增生和炎癥反應，從而達到治療痤瘡的目的，此外，臨床上還可用于治療其它角化異常性皮膚病(靳培英，中華皮膚科雜志，33(6)：448-451)。阿維A是第二代維甲酸類藥物，有抗細胞增生及抗腫瘤作用，可抑制皮膚中鳥氨酸脫羧酶的活性，減少聚胺的產生，可增加細胞的修復能力，用于治療嚴重的銀屑病和其它角化性皮膚病(StadleR?Otte?Ha.Blood?92(10)：3578-81)。試驗證明，口服異維A酸類藥(海延安制藥廠的“泰爾絲”為異維A酸膠丸)，可以縮小皮脂腺組織，抑制皮脂腺活性，減少皮脂分泌以及減輕上皮細胞角化和減少痤瘡丙酸桿菌，治療結節囊腫型痤瘡；然而副作用極大，易引發醫療事故。局部用維A酸類藥，通過調節表皮細胞的有絲分裂和促進表皮細胞更新，使病變皮膚的增長和分化恢復正常，特別是能促進毛囊上皮更新，防止角質栓塞，抑制蛋白產生，使痤瘡皮損消退，其常用濃度為0.01％～0.1％。他扎羅汀是第一個受體選擇性、第三代芳香維A酸類藥物，主要選擇性地結合二種維A酸受體(RAR-β；RAR-γ)，但不與維A酸X受體(RXR)結合；臨床安全、有效地用于治療銀屑病、痤瘡，并用于角化異常性疾病、毛囊皮脂腺疾病、皮膚癌前期病變，他扎羅汀凝膠在治療銀屑病時偶有皮膚刺激性，這使許多醫生仍未將其用于痤瘡的治療(Kakita?L.J?Am?Dermatol43：51-54)。

維生素A被廣泛地用于治療多種皮膚病，然而在治療這些疾病時其治療劑量接近中毒劑量，從而極大限制了維生素A的臨床應用。化學家們對維生素A的化學結構進行了改造，得到了許多種維生素A的結構類似物，統稱為“Retinoids”，因為它們主要是維生素A酸的衍生物，國內學者將其譯為“維A酸”。第一代維A酸藥物，包括維A酸、全反式維A酸、異維A酸、維胺酯等，適用于嚴重的結節性或聚合性痤瘡，也可外用治療魚鱗病等，但不良反應甚多，應控制使用。第二代維A酸藥物，包括阿維A酯、阿維A等，主要應用于Darrier病(毛囊角化癥)、毛發紅糠疹、膿皰型銀屑病、紅皮病型銀屑病、魚鱗病等的治療。第三代維A酸藥物，包括芳香維A酸、芳香維A酸乙酯、甲磺基芳香維A酸等，幾乎同時推出的藥物還有阿達帕林和他扎羅汀(乙酰維A酸)。第三代維A酸治療濃度低，不良反應少，可用于銀屑病、魚鱗病、Dar-rier病、角化棘皮瘤、T淋巴細胞癌、扁平苔蘚和掌跖角化癥等的治療。