[發(fā)明專(zhuān)利](S)或(R)－6,8－二烷基羰酰氧基辛酸酯及其制備方法和應(yīng)用

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200710039761.8
• 申請(qǐng)日: 2007-04-20
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN101289393A
• 公開(kāi)（公告）日: 2008-10-22
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 劉娜;黃成軍;周后元
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 上海醫(yī)藥工業(yè)研究院
• 主分類(lèi)號(hào): C07C69/675
• 分類(lèi)號(hào): C07C69/675;C07C67/30;C07C67/08
• 代理公司: 上海智信專(zhuān)利代理有限公司
• 代理人: 薛琦

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及新穎的化合物(S)或(R)-6，8-二烷基羰酰氧基辛酸酯及其制備方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)

(S)或(R)-6，8-二羥基辛酸酯為合成(S)或(R)-硫辛酸的關(guān)鍵中間體。目前，已有多篇文獻(xiàn)報(bào)道其合成方法。

Page等[Page?P.C.B，Rayner?C.M.，Sutherland?LO.，J.Chem.Soc.，Perkin?Trans.1，1615(1990)]通過(guò)Sharpless環(huán)氧化2，8-壬二烯醇后用Red-Al還原，得到(S)-1，3-二羥基-8-壬烯，后通過(guò)氧化末端雙鍵得到(S)-6，8-二羥基辛酸。Gewald等[GewaldR.，Laban?G.，US6013833]用Ru-(S)/(R)-BINAP不對(duì)稱(chēng)還原6-羰基-1，8-辛二酸酯的6-位羰基得到(S)/(R)-3-羥基辛二酸二酯，再選擇性還原8-位酯基得到(S)或(R)-6，8-二羥基辛酸酯。采用不對(duì)稱(chēng)催化方法制備(R)-硫辛酸雖然多有研究，但由于高昂的貴金屬及試劑價(jià)格使這種方法的應(yīng)用受到限制。

Adger等[Adger?B.，Bes?M.T.，Grogan?G.，McCague?R.，Bioorg.Med.Chem，5，253(1997).]報(bào)道2-(2′-乙酰氧基乙基)環(huán)己酮，經(jīng)過(guò)酶(Baeyer-Villigermonooxygenase)選擇性氧化其(R)-構(gòu)型，得(R)-ε-(2-乙酰氧乙基)-ε-己內(nèi)酯(20)，醇解開(kāi)環(huán)后得(R)-6，8-二羥基辛酸酯。Bezbarua等[Bezbarua?M.S，Synthesis，11，1289(1996)]用面包酵母還原6-羰基-8-甲氧基辛酸酯的6-位羰基得到(S)-6-羥基-8-甲氧基辛酸酯，脫甲基后得(S)-6，8-二羥基辛酸酯。采用微生物法可得到純度極高的光學(xué)異構(gòu)體，但由于該法時(shí)空收率(time-space?yield)一般都較低，因此不利于大規(guī)模制備。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是公開(kāi)一類(lèi)可高收率制得制備(S)或(R)-硫辛酸的關(guān)鍵中間體(S)或(R)-6，8-二羥基辛酸酯的化合物(S)或(R)-6，8-二烷基羰酰氧基辛酸酯。

本發(fā)明的化合物如式I所示：

???????式I

其中，R₁代表C₁-C₆的烷基或C₅-C₇的環(huán)烷基；R₂代表苯基或C₁-C₄的烷基；R₄代表C₁或C₂的烷基。

本發(fā)明的另一目的是公開(kāi)本發(fā)明的化合物(S)或(R)-6，8-二烷基羰酰氧基辛酸酯的制備方法，其包括如下步驟：將如式II所示的化合物(S)或(R)-6-烷基羰酰氧基-8-烴氧基辛酸酯于有機(jī)溶劑中在路易斯酸的存在下，與酸酐反應(yīng)即可；

????????式II

其中，R₁代表C₁-C₆的烷基或C₅-C₇的環(huán)烷基；R₂代表苯基或C₁-C₄的烷基；R₃代表苯甲基PhCH₂-或C₁-C₄的烷基。

其中，所述的路易斯酸較佳的為三鹵化硼或三鹵化鋁。三鹵化硼的用量較佳的為如式II所示的化合物(S)或(R)-6-烷基羰酰氧基-8-烴氧基辛酸摩爾量的1～10倍。三鹵化鋁的用量較佳的為如式II所示的化合物(S)或(R)-6-烷基羰酰氧基-8-烴氧基辛酸摩爾量的10～30倍。

其中，所述的酸酐較佳的為乙酸酐或丙酸酐。酸酐可同時(shí)作為反應(yīng)的溶劑。酸酐不作為溶劑時(shí)，其用量可為如式II所示的化合物(S)或(R)-6-烷基羰酰氧基-8-烴氧基辛酸摩爾量的20～50倍。

其中，所述的有機(jī)溶劑較佳的為二氯甲烷、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙醚、乙腈、乙酸酐、乙酸乙酯、乙酸丙酯和乙酸丁酯中的一種或多種；反應(yīng)的溫度較佳的為-20℃～100℃，更佳的為-10℃～50℃；反應(yīng)的時(shí)間較佳的為0.5～48小時(shí)。