[發明專利]一種合成纈沙坦的方法

有效

• 申請號: 200710038346.0
• 申請日: 2007-03-22
• 公開（公告）號: CN101270096A
• 公開（公告）日: 2008-09-24
• 發明（設計）人: 王禮權;陳偉;劉大鵬
• 申請（專利權）人: 浙江華海藥業股份有限公司
• 主分類號: C07D257/04
• 分類號: C07D257/04
• 代理公司: 上海新天專利代理有限公司
• 代理人: 王巍

技術領域

本發明屬藥物技術領域。具體涉及一種不用錫化合物參與反應的合成纈沙坦的改進方法。

背景技術：

纈沙坦是一種有效的治療高血壓的化學合成藥物，其化學名：(S).N-(1-氧代戊基)-N-[4-[2-(1H-四氮唑-5-基)苯基]芐基]-L-纈氨酸，英文名(S)-N-pentanoyl-N-[[2′-(1H-tetrazole-5-yl)[1，1′-biphenyl]-4-yl]methyl]-L-valine(valsartan)，其合成方法主要分為縮合物(N-[(2′-氰基-1，1′-聯苯-4-基)烷基]-L-纈氨酸酯)(鹽酸鹽)的合成(含酯保護)，纈沙坦的合成(含戊酰化)兩個部分；縮合物的合成主要路線主要有：一是以2-氰基-4′-溴甲基聯苯為原料，與羧基被保護的L-纈氨酸縮合而得，二是以2-氰基-4′-甲酰基聯苯為原料與羧基被保護的L-纈氨酸縮合還原而得；纈沙坦的合成基本均以縮合物和疊氮鈉為原料，在有鹵代烷基錫的催化下反應40小時以上而得。由于采用了含錫的試劑，殘留的錫會一直帶到最終的產品中，而有機錫化合物又是一種毒性很強的化合物。按照藥物ICH要求，在成品中有機錫化合物應在1ppmm內，非常難以控制。具體參考的有關專利及文獻，如US5399578，J。Med.Chem.1991，Vol.34，No.8，2525-2547等。

發明內容：

本發明所要解決的技術問題在于克服上述纈沙坦合成步驟的缺點，取消使用鹵代烷基錫化合物參與反應，研究設計改進的纈沙坦合成新方法，提高纈沙坦的總收率，降低生產和原料成本，減少環境污染。

本發明提供了一種合成纈沙坦的改進合成方法，為達到本發明的目的，本發明采用以縮合物為原料，經戊酰化反應后，不用錫化合物參與反應而完成纈沙坦的合成。

1；N-(1-戊酰基)-N-[4-[2-(1H-四氮唑-5-基)苯基]芐基]-L-纈氨酸(R為氫、甲基、乙基、異丙基或芐基等可接受的取代基)

2：N-(1-戊酰基)-N-[4-[2-(5-氰基)苯基]芐基]-L-纈氨酸烷基酯(R為氫、甲基、乙基、異丙基或芐基等可接受的取代基)

3：N-[(2′-氰基-1，1′-聯苯-4-基)烷基]-L-纈氨酸酯鹽酸鹽(R為氫、甲基、乙基、異丙基或芐基等可接受的取代基)

本發明的具體方法是：(1)將N-[(2′-氰基-1，1′-聯苯-4-基)烷基]-L-纈氨酸酯(簡稱縮合物)(鹽酸鹽)與0.5～10倍重量的芳香類溶劑及碳酸鹽的水溶液混合均勻，控制溫度在0～30℃開始滴加0.4～0.8倍重量戊酰氯與1～10倍重量芳香類溶劑的混合物，0.5～4小時滴加結束，維持10～40℃攪拌1～3小時，分去水層，有機層用飽和食鹽水洗滌，得戊酰化物溶液直接用于后續合成或蒸去部分溶劑，析出戊酰化物固體備用；(2)用上步制備的戊酰化物溶液或戊酰化物固體溶于與步驟(1)所用溶劑相同(也可不同)的溶劑的溶液，0.5～4.0倍物質的量疊氮酸的金屬鹽和0.5～2.0倍物質的量的胺鹽或其他路易斯酸，攪拌均勻，加熱至70～150℃，回流反應10～50小時，反應結束后冷卻至室溫，加入飽和食鹽水洗滌，有機層再加入10％～30％的堿的水溶液，控制溫度在0～40℃反應4～10小時，分去有機層，向堿層加入適量芳香類溶劑洗滌，降溫至0℃以下，用氯化氫水溶液調節pH值1～2，用乙酸乙酯提取，有機層用飽和食鹽水洗滌，蒸去部分乙酸乙酯，冷卻析結晶，過濾，得纈沙坦。

在本發明的方法中，所述縮合物N-[(2′-氰基-1，1′-聯苯-4-基)烷基]-L-纈氨酸酯中的烷基為甲基、乙基、異丙基或芐基等可接受的取代基，芳香類溶劑為甲苯，對氯甲苯或二甲苯等可接受的各種溶劑，優選甲苯或對氯甲苯；溶劑的使用量為縮合物(鹽酸鹽)重量的1.5～20倍，優選10倍；碳酸鹽為碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉或碳酸氫鉀等；疊氮酸的金屬鹽包括疊氮鈉，疊氮鉀，疊氮鋰等，胺鹽或其他路易斯酸為三乙胺鹽，甲胺鹽，乙二胺鹽或叔丁胺鹽等有機鹽以及氯化銨，氯化鋅，硫酸亞鐵等無機鹽，胺鹽或其他路易斯酸的酸根為鹽酸根，硫酸根，硝酸根等無機酸根以及乙二酸根，草酸根，對甲苯磺酸根等有機酸根，最佳為三乙胺鹽酸鹽。本發明中涉及上述步驟(1)的步驟的戊酰化和步驟(2)的合成纈沙坦兩步，反應溶劑均可選用甲苯，對氯甲苯或二甲苯等可接受的各種溶劑，兩個步驟可以選用相同或不同的溶劑，優選為選用同一種溶劑，最佳為甲苯。

本發明的方法收率高，以縮合物計算總收率可大于75％，并且具有下列顯著優點：