[發明專利]石杉堿甲及其衍生物或其鹽的植入劑、其制備方法及應用

無效

• 申請號: 200710037550.0
• 申請日: 2007-02-14
• 公開（公告）號: CN101244026A
• 公開（公告）日: 2008-08-20
• 發明（設計）人: 李亞平;顧王文;陳伶俐
• 申請（專利權）人: 中國科學院上海藥物研究所
• 主分類號: A61K9/00
• 分類號: A61K9/00;A61K31/439;A61P25/28
• 代理公司: 北京金信立方知識產權代理有限公司
• 代理人: 朱梅;徐志明

技術領域

本發明涉及石杉堿甲及其衍生物或其鹽的植入劑、其制備方法及應用。

背景技術

石杉堿甲(Huperzine?A)，化學名為：(5R，9R，11E)-5-氨基-11-亞乙基-5，6，9，10-四氫-7-甲基-5，9-亞甲環芳辛并-2(1H)-吡啶酮，是從中草藥千層塔[Huperzia?serrata(Thunb)Thev]中提取得到的酚性部分中獲得的生物堿，是一種高效、低毒和可逆性的乙酰膽堿酯酶抑制劑(AChEI)。1993年，美國FDA批準其為類膽堿能劑。藥理試驗證明，石杉堿甲和它的一些衍生物對治療阿爾茨海默病、血管性癡呆等其他老年性癡呆有效。本發明涉及到的石杉堿甲及其衍生物分別為如下結構：

隨著當今生活水平的改善以及醫療水平的日益提高，人的壽命不斷延長，社會老齡化問題逐漸顯現。在我國65歲以上的城鎮居民的阿爾茨海默病(Alzheimer’s?disease，AD)的患病率為6.9％，接近歐洲(6.4％)和日本(7.0％)。AD已成為老年人群中繼心血管病、惡性腫瘤、中風之后的第四大“殺手”。心血管疾病的發病率在老年人群中居高不下，由此引起的血管性癡呆等疾病不僅給患者及其家屬帶來極大的痛苦，而且給社會和醫療保健系統帶來沉重負擔。在治療這些疾病的藥物中石杉堿甲及其衍生物具有極高的選擇性抑制腦內乙酰膽堿酯酶和增強腦內膽堿能神經元的功能，此外還具有作用時間長、易透過血-腦脊液屏障、口服生物利用度高以及不良反應少等多種優點。石杉堿甲還具有多靶點作用，除抑制乙酰膽堿酯酶活性外，還可通過抗氧化應激和抗細胞凋亡途徑對神經元產生保護作用，對多種實驗性記憶損害均有改善作用。因此，石杉堿甲及其衍生物要優于加蘭他敏、多奈哌齊和他克林等藥物。

目前，有關石杉堿甲制劑的研究和專利有：注射緩釋微球制劑(CN1194688.C)；注射用長效微球混懸劑(CN1723895.A)；鼻腔給藥制劑(CN1383824.A)；經鼻腔腦靶向制劑(CN1621039.A)；滴丸(CN1493287)；口腔崩解片(CN1568985)；緩釋骨架片(CN1751683.A)；腸溶包衣緩釋片(CN1682719.A)。由于適用此藥物制劑的疾病屬于慢性神經退行性疾病，需要長期進行藥物治療；而且患者多為老年患者，提高病人用藥的依從性是我們選擇劑型應該著重考慮的問題之一。基于上述問題的考慮，本發明提供了一種石杉堿甲及其衍生物或其鹽的植入劑，一次給藥以后，依靠生物降解型高分子材料的不斷分解、融蝕，藥物緩緩地被釋放進入體內，達到長效的目的，避免了傳統劑型生物利用度低，頭昏、惡心、焦慮、嘔吐等的副作用，同時又解決了老年癡呆患者不能按時服藥的問題，大大提高了病人用藥的依從性。

發明內容

本發明的一個目的是提供了一種石杉堿甲及其衍生物或其鹽的植入劑，其特征在于，該植入劑包含具有通式(1)所示的石杉堿甲及其衍生物或其鹽的活性成分和生物降解型高分子輔料。

所述的鹽是結構式(I)、結構式(II)、結構式(III)、結構式(IV)或結構式(V)的化合物與鹽酸、醋酸、磷酸、硫酸、乳酸、枸櫞酸或馬來酸結合成的鹽。

在本發明優選的實施方案中，所述的植入劑為固體型石杉堿甲及其衍生物或其鹽的植入劑，其包含：

石杉堿甲及其衍生物或其鹽???????????0.1～20wt％

生物降解型高分子輔料???????????????80～99.9wt％。

將生物降解型高分子輔料用丙酮、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃中的一種或幾種溶劑溶解、灌模，或通過熱壓注模的方式制備具有一定空腔的支架，然后將石杉堿甲及其衍生物或其鹽裝入空腔，用上述生物降解型高分子輔料封口，制成固體型植入劑。

或者將石杉堿甲及其衍生物或其鹽與生物降解型高分子輔料共同溶解在丙酮、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、四氫呋喃中的一種或幾種混合溶劑中，灌模，30～60℃干燥后脫模制成固體型植入劑。

或者將石杉堿甲及其衍生物或其鹽與生物降解型高分子輔料混合均勻，加入淀粉漿、聚維酮乙醇液、羥丙甲纖維素水溶液中一種或幾種混合液作為粘合劑，其中粘合劑用量為植入劑總重量的0.1～10wt％，制粒、30～60℃干燥后壓制成細條狀的固體型植入劑。

其中，所述生物降解型高分子輔料為聚乳酸(PLA)、聚乳酸-羥基乙酸共聚物(PLGA)、谷氨酸多肽、聚己酸內酯、甘油酯的一種或幾種的混合物。