[發明專利]積雪草苷在抗肺纖維化遷延期中的應用

有效

• 申請號: 200710037474.3
• 申請日: 2007-02-13
• 公開（公告）號: CN101244072A
• 公開（公告）日: 2008-08-20
• 發明（設計）人: 劉英;劉全海;王小晨;劉珉宇;肖磷;沈龍海;賀興東
• 申請（專利權）人: 上海醫藥工業研究院
• 主分類號: A61K31/704
• 分類號: A61K31/704;A61K38/18;A61K38/19;A61K38/22;A61K38/30;A61P11/00
• 代理公司: 上海智信專利代理有限公司
• 代理人: 薛琦

技術領域

本發明涉及積雪草苷的藥物用途，特別涉及一種積雪草苷在抗肺纖維化遷延期中的新應用。

背景技術

本申請人公開號為CN1439376A的專利申請中公開了積雪草苷在制備抗肺纖維化藥物中的應用。其中顯示積雪草苷在肺纖維化前4周，即肺纖維化的炎癥期及纖維化初期的應用具有一定的抗纖維化作用。然而，肺纖維化的病理過程是個遷延、漸進的過程，其通常分為四個階段：I期急性肺泡炎，II期急性肺泡炎演變為慢性，III期病變進行性加重、間質內膠原組織紊亂、大量纖維組織增生，IV期為本病晚期、肺泡結構完全損害、囊性變形成蜂窩肺。

現有大量研究發現，有許多的細胞因子在肺纖維化發生發展中起關鍵作用，其中促纖維化的主要有兩類：1)參與局部損傷和炎癥反應的細胞因子：腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細胞介素(IL)、單核細胞趨化因子(MCP-1)等，2)參與纖維化進展的細胞因子：轉化生長因子-β(TGF-β)、堿性成纖維細胞生長因子(bFGF)、內皮素-1(ET-1)、血小板衍生生長因子(PDGF)、胰島素樣生長因子(IGF-1)、結締組織生長因子(CTGF)等(韋小瑜、何云、程明亮.細胞因子與肺纖維化.西南軍醫，2006年4月)。因此，這些細胞因子在肺纖維化的炎癥期及纖維化初期的進展期中含量較高，而在纖維化的中、晚期纖維化的病理活動漸趨平緩、乃至靜止，上述各種促纖維化的細胞因子含量也逐漸恢復，進入了肺纖維化的遷延期。

目前治療肺纖維化的藥物大多針對肺纖維化的炎癥期和纖維化進展期，如糖皮質激素、N-乙酰半胱氨酸等，而對于纖維化遷延期，這些藥物無明顯療效且副反應大，目前尚無有效藥物。

發明內容

本發明要解決的技術問題即是上述課題，提供積雪草苷在抗肺纖維化中的新應用，即在制備抗肺纖維化遷延期的藥物中的新應用。

本發明所說的積雪草苷(Asiaticoside)，又稱亞細亞皂苷，積雪苷，積雪草甙等，其是從中草藥積雪草[Centella?asiatica(L.)Urb.]中提取的一種苷類化合物，分子式為C₄₈H₇₈O₁₉。其提取方法可參見上述本申請人的專利申請文件，也可商業購得。

本發明人在進一步以博萊霉素誘導的肺纖維化鼠的動物試驗研究中發現，在博萊霉素給藥(造模)28天后模型組測得腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、轉化生長因子-β(TGF-β)、內皮素-1(ET-1)等細胞因子還處于較高水平；而在博萊霉素給藥第50天時，測得上述細胞因子TNF-α、TGF-β已恢復正常(模型組與正常組統計學上無差別意義)，而ET-1也較第28天時明顯下降，說明博萊霉素給藥第28天后，進入了肺纖維化的遷延期，特別是至第50天時，纖維化活動基本靜止。另外，動物模型顯示博萊霉素給藥第50天時大鼠肺纖維化有所自行恢復，而藥物組在給予積雪草苷用藥28天后，繼續用藥至49天，第50天的病理顯示較模型組炎癥及纖維增生程度更輕。更令人驚奇地是：在造模第50天始分別給予積雪草苷、積雪草苷+外源性細胞因子(TNF-α、bFGF、ET-1)治療28天，第78天時發現積雪草苷+外源性細胞因子給藥組的病理示肺間隔呈輕度局灶性增厚，增生灶內只有少量成纖維細胞增生，較單給予積雪草苷組增生范圍和程度均較輕。可見，積雪草苷在促纖維化的細胞因子，不管內源性還是外源性的協同作用下，具有治療遷延期的肺纖維化的作用；特別是對于細胞因子水平低的纖維化靜止期，當同時給予外源性促纖維化的細胞因子時，積雪草苷還能發揮抗纖維化的治療效?果。因此，對于發現時已處于肺纖維化遷延期的眾多患者的治療，無疑具有重要的意義；而且由于積雪草苷是中草藥來源的天然化合物，眾所周知其較激素和免疫抑制劑的副作用更小、安全性更佳。

故而，本發明還提供一種抗肺纖維化遷延期的藥物組合物，其活性成分包括積雪草苷和外源性的促纖維化的細胞因子。

根據本發明，所說的“肺纖維化遷延期”是指肺纖維化炎癥期后，纖維增生趨緩，乃至可能靜止的疾病階段，此階段纖維化細胞因子水平已從高峰逐漸回落乃至恢復正常。

本發明所述“外源性”是指非被給藥者自身體內產生，而由體外給予的，其包括天然提取或重組等方法制得。所說“促纖維化的細胞因子”如背景技術中所述，優選自腫瘤壞死因子α、堿性成纖維細胞生長因子以及內皮素-1中的一種或幾種。

具體實施方式

下面用實施例來進一步說明本發明，但本發明并不受其限制。