[發明專利]用小鼠模型從微生物代謝產物中篩選藥物的方法

無效

• 申請號: 200710037456.5
• 申請日: 2007-02-13
• 公開（公告）號: CN101244279A
• 公開（公告）日: 2008-08-20
• 發明（設計）人: 金玫蕾;張臣顥;鄒洪;張曼芳;謝青蓮;成志恒;馬志方;趙國屏
• 申請（專利權）人: 上海中科伍佰豪生物工程有限公司
• 主分類號: A61K49/00
• 分類號: A61K49/00;C12Q1/18;C40B30/06;C12R1/01;C12R1/85
• 代理公司: 上海專利商標事務所有限公司
• 代理人: 徐迅

技術領域

本發明涉及動物行為學和藥物篩選領域。更具體地，本發明涉及一種用動物模型從微生物代謝產物中篩選藥物的方法，以及利用該方法篩選得到的候選活性物質以及所述候選活性物質的用途。

背景技術

自然界中微生物的多樣性及其代謝產物的多樣性，為從微生物代謝產物及其衍生物中開發新藥或其先導化合物提供了不竭的源泉。

人類從微生物次生代謝產物中篩選藥物的歷史，最早可以追溯到1928年英細菌學家Fleming偶然發現青霉菌能抑制葡萄球菌的生長。而后Florey和Chain將青霉素用于感染性疾病的治療并取得了驚人的療效，這標志著抗生素時代的到來?？股氐氖褂没旧峡刂屏思毦腥拘约膊〉拇笠幠１l，使人類的平均壽命延長了15年以上，因此青霉菌的發現被認為是二十世紀生物醫學史上的十大發現之一。

所謂的“微生物次生代謝產物”，是指在微生物次生代謝過程中產生的極其微量的、對微生物本身的生命活動沒有明顯作用，而對其他生物體往往具有不同的生理活性作用的一類小分子化合物(戈梅、陳代杰。關注微生物來源的新藥開發。生命科學.2005；17(1)：15-18)。為人們所熟知的抗生素就是一類在臨床上廣泛使用的微生物次生代謝產物。此外，微生物次生代謝產物還包括微生物次生代謝過程中分泌的色素、毒素、信息素、酶抑制劑、免疫調節劑、受體激動劑和拮抗劑、腫瘤抑制因子、生長因子等多種活性物質(Arnold?L.Demain。微生物次級代謝的誘導，“Induction?of?microbial?secondary?metabolism”.Internatl?Microbiol?IL(1998)1：259-264)。

需要特別指出的是，從微生物次生代謝產物中獲得的這類小分子物質用化學方法往往難以合成，即使在實驗室能夠合成也不易實現產業化。以微生物次生代謝產物作為先導化合物，通過化學修飾或組合轉化的方法得到具有應用價值的活性物質，已成為開發新藥的一條可行途徑。

通過各種分離培養和篩選檢測技術，人們從微生物次生代謝產物及其衍生物中，篩選到了包括具有抗微生物感染和抗腫瘤、抗病毒作用的傳統抗生素以及酶抑制劑、免疫調節劑、受體拮抗劑和其他具有特殊藥理活性的多種物質，即微生物藥物(microbial?medicine)(張月琴、劉紅宇?！段⑸锎x產物藥理活性描述規范(試行)》)。

目前，國內外對微生物藥物的研發主要集中在抗耐藥菌和抗真菌抗生素、微生物來源的酶抑制劑和免疫抑制劑、非典型大環內酯類抗生素等方面，并且都取得了一定的進展：

(1)針對近年來臨床上頗為棘手的青霉素耐藥肺炎鏈球菌(PRSP)、甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌(MRSA)等耐藥菌，從微物次生代謝產物中開發了一系列對控制由耐藥菌和真菌引起的感染非常有效的藥物，如鏈陽性菌素類抗生素共殺霉素、肽類抗生素替考拉寧、達托霉素，以及新型抗真菌抗生素卡帕芬凈、米卡芬凈和阿尼芬凈(anidulafungin)等；

(2)從微生物次生代謝產物中發現了可抑制膽固醇合成過程中限速步驟的酶抑制劑，即HMG-CoA還原酶抑制劑洛伐他丁和普伐他汀，隨后應用化學合成的方法很快獲得了辛伐他汀、氟伐他汀和羅舒伐他汀等一系列他汀類降血脂藥物，在治療心血管疾病領域取得了良好的療效(Wojakowski?W，Gminski?J。心血管基本預防中的HMG-CoA還原酶抑制劑：新機制、方面和試驗，“HMG-CoA?reductase?inhibitors?in?prevention?of?cardiovascular?diseases：newmechanisms，aspects?and?trials”.Przegl?Lek.2000；57(5)：291-295)；

(3)免疫抑制劑環孢素A最初是作為抗真菌藥物被發現的，隨后被應用于抗器官移植排斥反應效果顯著，此外西羅莫司(雷帕霉素)、他克莫司(FK-506)、霉酚酸以及咪唑立賓等一系列免疫抑制劑也已經被應用于臨床治療，微生物來源的免疫抑制劑藥物的問世無異于掀起了臨床免疫抑制療法的一場革命；

(4)阿弗菌素類抗蟲抗生素是近年來開發的一類非典型大環內酯類抗生素，目前主要用于治療動物寄生蟲感染疾病，并且在控制和治療人盤絲蟲病上亦發揮了重要的作用，已經應用和正在開發的主要品種有：阿維菌素、莫克西汀、密比克汀、普林米克汀(prinomectin)等。