[發明專利]新的長春堿衍生物、其制備方法和用途、以及包含該衍生物的藥物組合物

無效

• 申請號: 200710036923.2
• 申請日: 2007-01-29
• 公開（公告）號: CN101235046A
• 公開（公告）日: 2008-08-06
• 發明（設計）人: 胡立宏;沈旭;蔣華良;樓麗廣;丁宏;邵勇;章涵堃
• 申請（專利權）人: 中國科學院上海藥物研究所
• 主分類號: C07D519/04
• 分類號: C07D519/04;A61K31/475;A61P35/00
• 代理公司: 北京金信立方知識產權代理有限公司
• 代理人: 朱梅;徐志明

1.?具有下式1所示結構的長春堿衍生物或其生理上可接受的鹽：

其中，

代表雙鍵或單鍵；

R₁為或

R₂為-OR₇；

R₃為或-OR₈；

R₄為氫或氟原子。

所述R₅、R₆、R₇、和R₈獨立地為氫、C₁-C₅的烷酰基、C₃-C₈的環烷酰基、C₂-C₄不飽和烴酰基、C₆-C₁₂芳?；₁-C₅的烷基、C₃-C₈的環烷基、C₂-C₄不飽和烴基或C₆-C₁₂芳基。

2.?如權利要求1所述的長春堿衍生物，其特征在于，具有以下式2～81中之一所示的結構，

和

3.?一種制備權利要求1所述的長春堿衍生物的方法，其特征在于，所述方法包括以下步驟：

1)以文朵靈為原料，經還原得到中間產物化合物A

2)中間產物化合物A經過環氧化、疊氮取代、還原后得到中間產物化合物B

3)化合物A經烷基化或?；謩e得到中間產物化合物

和化合物D化合物B經酰化分別得到中間產物化合物E和化合物F

4)中間產物化合物C～F再與長春質堿偶合，進一步還原、烷基化或?；?、氟化制得權利要求1的長春堿衍生物，

其中，所述取代基R₅、R₆、和R₇的限定與權利要求1相同。

4.?如權利要求3所述的方法，其特征在于，烷基化反應所采用的

溶劑為二氯甲烷、氯仿或四氫呋喃；烷基化反應中相轉移催化劑為四正丁基碘化銨或四正丁基溴化銨；并且，烷基化反應溫度為0℃～室溫或50℃至100℃。

5.?如權利要求3所述的方法，其特征在于，?；磻捎萌野贰⒍惐一贰⑦拎せ?-(N，N-二甲基)氨基吡啶(DMAP)堿作為催化劑；并且?；瘎樗狒ⅤＢ?、酸酐與噻唑烷-2-硫酮生成的配體或者酰氯與噻唑烷-2-硫酮生成的配體。

6.?如權利要求3所述的方法，其特征在于，中間產物化合物D的合成采用氫化鈉、三乙胺、二異丙基乙基胺、吡啶或4-(N，N-二甲基)氨基吡啶(DMAP)作為催化劑；并且異氰酸酯或由胺和羰基二咪唑(CDI)合成的配體為原料。

7.?如權利要求3所述的方法，其特征在于，中間產物化合物F的合成采用三乙胺、二異丙基乙基胺、吡啶或4-(N，N-二甲基)氨基吡啶(DMAP)堿作為催化劑；并且以氯甲酸酯或由醇和固體光氣合成的氯甲酸酯為原料。

8.?如權利要求3所述的方法，其特征在于，氟化是以無水氫氟酸為溶劑，無水五氟化銻為催化劑，在-40度下進行。

9.?權利要求1所述長春堿衍生物或其生理上可接受的鹽在制備用于治療腫瘤的藥物中的應用。

10.?一種藥物組合物，其特征在于，包含有效治療劑量的權利要求1所述的長春堿衍生物或其生理上可接受的鹽。