[發明專利]一種羥基喜樹堿長循環納米粒及其制備方法

無效

• 申請號: 200710036426.2
• 申請日: 2007-01-12
• 公開（公告）號: CN101219144A
• 公開（公告）日: 2008-07-16
• 發明（設計）人: 奉建芳;張樂樂;陳滿倉;祝林;鄒凌燕
• 申請（專利權）人: 上海醫藥工業研究院
• 主分類號: A61K31/4745
• 分類號: A61K31/4745;A61K9/14;A61K47/34;A61P35/00
• 代理公司: 上海智信專利代理有限公司
• 代理人: 薛琦

技術領域

本發明涉及一種納米粒及其制備方法，具體地涉及一種羥基喜樹堿納米粒及其制備方法。

背景技術

羥基喜樹堿是喜樹堿的10-位羥基衍生物，與喜樹堿同屬細胞毒類抗癌藥物。近來發現，其對DNA拓撲異構酶I有靶向選擇性抑制作用，在殺死癌細胞的同時，對正常細胞代謝也有影響。該藥物在水中難溶，且具有一定的毒性，使得其臨床應用存在一定的限制。因此，改善羥基喜樹堿的性能，成為目前關注的熱點之一。

專利申請文獻CN?1875946A公開了一種10-羥基喜樹堿固體納米粒及其制備方法。其納米粒包含10-羥基喜樹堿、載體、穩定劑和水，其中載體為脂肪酸泊洛沙姆膽固醇酯和脂肪酸聚乙二醇膽固醇酯，粒徑小于1μm。

專利申請文獻CN1363394A公開了一種羥基喜樹堿聚乳酸納米粒的制備方法。該方法制備得到的納米粒主要材料為聚乳酸。其制備過程需在堿性條件下進行，對藥物羥基喜樹堿的穩定性影響比較大。據文獻報道(Wani?MC，Ronman?PE，Wall?ME.J?Med.Chem.，1980，23：554；雷英杰，天然抗癌藥物-喜樹堿及其衍生物的研究進展，化學研究與應用，2001，13(4)：359～362)，藥物羥基喜樹堿在堿性條件下易開環，而開環后的羥基喜樹堿的抗癌活性只有未開環的十分之一。因此，堿性條件下進行制備會使藥效大大降低。

專利申請文獻CN1362060A公開了一種羥基喜樹堿葡聚糖納米粒的制備方法。該方法以葡聚糖為載體將羥基喜樹堿制成50～300nm的微粒。

專利申請文獻CN1875944公開了一種靜脈注射用的聚乙二醇修飾的羥基喜樹堿隱形脂質納米球及其制備方法。其脂質納米球含有治療有效量的羥基喜樹堿、聚乙二醇脂類(如PEG化磷脂)、注射用油、磷脂和藥學上可接受的輔料。

目前，在羥基喜樹堿納米粒的應用中存在一個很大的缺陷：在溶液相中其穩定性不高，藥物羥基喜樹堿容易析出。很多文獻都采用了凍干的方法以提高其穩定性。但凍干后容易出現包封率降低過大，納米粒粒徑變大的問題。

發明內容

本發明的目的是公開一種能克服現有技術中缺陷、更適用于醫藥領域的羥基喜樹堿長循環納米粒。

本發明的羥基喜樹堿長循環納米粒由下列原料成分組成：活性成分羥基喜樹堿、可生物降解材料丙交酯乙交酯共聚物(PLGA)、表面活性劑和膜修飾材料。本發明的羥基喜樹堿長循環納米粒結構為：羥基喜樹堿包封于PLGA中，形成納米粒，表面被覆表面活性劑和膜修飾材料。

本發明中，上述各原料組分的重量份數比較佳的為：

羥基喜樹堿????1份

PLGA??????????5～100份

表面活性劑????1～10份

膜修飾材料????1～10份

本發明的羥基喜樹堿長循環納米粒用于醫藥領域時，其中所含羥基喜樹堿的量為治療有效量。

本發明的羥基喜樹堿長循環納米粒的平均粒徑較佳的為20～100nm。

本發明中，所述的膜修飾材料較佳的選自下列中的一種或幾種：泊洛沙姆188、聚乙二醇(PEG)、聚乙二醇類脂衍生物和殼聚糖；所述的表面活性劑較佳的選自下列中的一種或多種：磷脂、泊洛沙姆188、聚山梨醇80和聚乙烯吡咯烷酮。

本發明的另一目的是提供一種本發明的羥基喜樹堿長循環納米粒的制備方法，其包括下列步驟：將羥基喜樹堿和丙交酯乙交酯共聚物PLGA溶于有機溶劑中，加入到含表面活性劑和膜修飾材料的水溶液中，然后經剪切制成乳劑，再蒸去有機溶劑，攪拌即得。

其中，所述的原料組分羥基喜樹堿、丙交酯乙交酯共聚物PLGA、表面活性劑和膜修飾材料的重量比較佳的為1份∶5～100份∶1～10份∶1～10份；所述的有機溶劑較佳的選自下列中的一種或幾種：乙醚、石油醚、乙酸乙酯、氯仿和二氯甲烷；所述的表面活性劑在水溶液中的濃度一般應能滿足形成亞微乳或納米乳所需要的量，較佳的濃度為0.5～5g/100ml，而膜修飾材料在水溶液中的濃度要保證這些材料能吸附或鍵合在最后形成的納米粒表面，較佳的濃度為1～5g/100ml；所述的剪切較佳的為高速剪切，剪切轉速較佳為8000～15000轉/分鐘的高速，時間較佳的為4～10分鐘，可使用的儀器如fluko剪切機，剪切可在室溫下進行；所述的蒸去有機溶劑較佳的在40～70℃下進行；所述的攪拌較佳的在室溫下進行，時間較佳的為1小時。

按上述方法進行制備，其制備過程的溶液體系在中性或接近中性的條件下進行，避免了藥物在堿性條件下的水解失活。