[發(fā)明專利]一種硫酸頭孢噻利的合成新工藝

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200710035488.1
• 申請日: 2007-08-01
• 公開（公告）號: CN101357928A
• 公開（公告）日: 2009-02-04
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 黃朋勉;陳立功;楊道武;段學(xué)民;陳平;李潯
• 申請（專利權(quán)）人: 長沙理工大學(xué)
• 主分類號: C07D501/46
• 分類號: C07D501/46
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥品制備工藝，尤其是涉及一種第四代頭孢菌素類抗生素硫酸頭孢噻利及其類似物的合成新工藝。

技術(shù)背景

硫酸頭孢噻利(Cefoselis?sulfate)屬于第四代頭孢菌素類抗生素，該藥由日本藤澤藥品工業(yè)公司和美國Johnson公司共同研制開發(fā)，并于1998年首先在日本上市，其商品名為FK-037，是第四代頭孢菌素類抗生素的典型代表。目前，該藥在體外及動物感染模型中卓越的抗菌作用已為世界范圍的大量臨床實驗報告所證實。國內(nèi)外已成功應(yīng)用于：(1)外科感染，(2)呼吸道感染；(3)產(chǎn)科及婦科感染；(4)眼科感染等。

到目前為止，硫酸頭孢噻利的合成有以7-叔丁氧羰基-胺基-3氯甲基-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯、ACLE等為原料，分別在C-3’位引入5-氨基-1-羥乙基吡唑，在7β位引入2-順式甲氧亞胺基-2-(2-氨基噻唑基-4)-乙酰基而實現(xiàn)的，這些方法的收率都不高，并且存在頭孢母核原料難以購買，反應(yīng)條件苛刻，致使其應(yīng)用前景受到限制，因此，亟需開發(fā)一種成本較低，且操作簡單，原料易得的合成路線來合成硫酸頭孢噻利。

發(fā)明內(nèi)容：

本發(fā)明的目的在于提供一種硫酸頭孢噻利及其類似物的合成新工藝，這種合成工藝以7-苯乙酰氨基-3-氯頭孢烯酸對甲氧基芐酯(7-phenylacetamido-3-chloromethyl-3-cephem-4-carboxylic?acid-p-methoxybenzyl?ester，GCLE)為原料，采用青酶素固定化酰化酶脫除C-7位保護基，具有原料易得、合成路線簡單、操作方便、環(huán)保、合成收率較高、成本低的優(yōu)點。

本發(fā)明的目的是這樣實現(xiàn)的：

(1)將碘化鈉和DMF混合在一起后攪拌30min，在-35～45℃下加入GCLE，用高效液相色譜監(jiān)控反應(yīng)進程；

(2)反應(yīng)完后，將反應(yīng)液滴加到水中，過濾，用水洗滌，減壓干燥；

(3)將上述固體與苯酚一起在50～100℃下攪拌，反應(yīng)，液相監(jiān)控反應(yīng)進程；

(4)反應(yīng)完全后，用少量甲醇或丙酮溶解反應(yīng)物，再加入異丙醚，析出沉淀，過濾，將濾餅加入到pH＝6.0～9.5的醋酸鈉水溶液中，攪拌，在30～40℃下加入青霉素固定化酰化酶，用5％的氨水保持Ph＝7.0～9.0，反應(yīng)2～5小時，直至pH不再降低。過濾，干燥；

(5)將上述化合物溶于甲醇，攪拌，-5～35℃下加入濃鹽酸，攪拌反應(yīng)，高效液相色譜跟蹤反應(yīng)，反應(yīng)完后，加入乙酸乙酯，析出沉淀，過濾，干燥；

(6)將上述化合物加入到水和N，N-二甲基甲酰胺混合液中，攪拌下用1.0N碳酸氫鈉溶液調(diào)節(jié)控制反應(yīng)液pH值＝6.5～7.5。加入2-順式甲氧亞胺基-2-(2-氨基-4-噻唑基)-乙酸活性酯(即AE活性酯或MAEM)，在0～40℃下反應(yīng)，液相色譜監(jiān)控反應(yīng)進程；

(7)反應(yīng)完后，過濾，收集濾液，冰浴冷卻，20％硫酸調(diào)節(jié)pH值至1～2，攪拌下加入丙酮，析出沉淀，真空干燥，用乙醇-水重結(jié)晶提純得到硫酸頭孢噻利及其類似物。

所述吡唑衍生物的分子式為：

其中R¹可以是C₁～C₆低碳數(shù)的羥烷基、直鏈烷基，R²、R³、R⁴可以是氨基，也可以是H或C₁～C₆低碳數(shù)烷烴。

本發(fā)明是以7-苯乙酰氨基-3-氯甲基頭孢烯酸對甲氧基芐酯(GCLE)為原料通過一定工藝合成得到的，由于GCLE本身3’位為氯取代，可以直接從市場購得，較之7-ACA的3’位更易活化。因此這種合成方法具有碘化試劑便宜，合成工藝路線簡單，操作簡便，合成收率較高，成本較低的優(yōu)勢。

附圖說明：

圖1為本發(fā)明的合成路線示意圖。

具體實施方式

下面結(jié)合實施例并對附圖對本發(fā)明作進一步詳細說明。

實施例1，硫酸頭孢噻利的合成：

(1)碘化7β-苯乙酰胺基-3-[3-甲酰胺基-2-(2-甲酰氧乙基)-吡唑鎓]甲基-3-頭孢烯-4-羧酸對甲氧芐酯的合成：

將GCLE80克和碘化鈉30克溶于DMF90mL中，室溫避光氮氣保護攪拌反應(yīng)30min，加入5-甲酰胺基-1-(2-甲酰氧乙基)-吡唑94克，高效液相色譜監(jiān)控反應(yīng)進程；反應(yīng)完全后，加入少量丙酮，再加入到攪拌的水中，析出沉淀，過濾，用水洗滌。真空干燥；