[發(fā)明專利](R,R)-福莫特羅的不對稱氫轉(zhuǎn)移合成方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200710032795.4
• 申請日: 2007-12-26
• 公開（公告）號: CN101468954A
• 公開（公告）日: 2009-07-01
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 黎星術(shù);黃玲;劉寶
• 申請（專利權(quán)）人: 中山大學(xué)
• 主分類號: C07C233/43
• 分類號: C07C233/43;C07C231/14;C07C231/02;C07B53/00
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1.(R，R)-福莫特羅的不對稱氫轉(zhuǎn)移合成方法，其特征在于：

第一步：4-芐氧基-3-硝基苯乙酮(2)的制備

以4-羥基-3-硝基苯乙酮(1)為原料，按1：芐基氯：碳酸鈉：碘化鉀＝3：3.6：4：1的摩爾比投料，反應(yīng)溫度為60-80℃，優(yōu)選75℃，反應(yīng)時間為36-72h，優(yōu)選72h，制備得到芐基保護產(chǎn)物2；

第二步：1-(4-(芐氧基)-3-硝基苯基)-2-溴乙酮(3)的制備

將第一步制得的化合物2與液溴按1：1.3的摩爾比投料，反應(yīng)溫度為0-60℃，優(yōu)選40℃，反應(yīng)溶劑為冰醋酸、乙醇、二氯甲烷、三氯甲烷、THF，優(yōu)選冰醋酸，得到相應(yīng)的α-溴代酮產(chǎn)物3；

第三步：(R)-1-(4-(芐氧基)-3-硝基苯基)-2-溴乙醇(4)的制備

氮氣保護下，以(S，S)-Rh-PEG-BsDPEN為催化劑，α-溴代酮為原料，在水-二氯甲烷兩相體系中進行不對稱氫轉(zhuǎn)移反應(yīng)，以高對映選擇性得到手性醇中間體4。反應(yīng)在水、二氯甲烷兩相中進行，并加入表面活性劑PEG200、PEG400、PEG800、PEG1000、PEG2000、CTAB、SDS、Triton?X-100等，優(yōu)選PEG800、PEG1000、PEG2000、Triton?X-100，反應(yīng)溫度一般在20-40℃，優(yōu)選室溫，反應(yīng)時間6-12h，優(yōu)選6h；3與催化劑(S，S)-Rh-PEG-BsDPEN、甲酸鈉的摩爾比為1：0.01：5，反應(yīng)溶劑水與二氯甲烷比例為2.5：1；

第四步：(R)-1-(4-(芐氧基)-3-甲酰氨基苯基)-2-溴乙醇(5)的制備

將第三步制備的手性醇中間體4在Pt/C催化下氫化得(R)-1-(4-(芐氧基)-3-氨基苯基)-2-溴乙醇，然后甲酰化得到5，其中氫化時氫氣壓力為45-60psi，反應(yīng)時間3-6h，溫度20-40℃，催化劑5％Pt/C加入量為70mg/g酮，反應(yīng)加入二甲硫醚，用量為0.5％mol；甲酰化試劑有甲酸/醋酸酐體系、甲酸/吡啶體系，優(yōu)選甲酸/吡啶體系，反應(yīng)溫度為60-68℃，反應(yīng)時間12-24h；

第五步：(R，R)-N-(1-苯基乙基)-1-(4-甲氧基苯基)-2-丙胺(8)的制備

以對甲氧基苯基丙酮(6)為原料，(R)-α-甲基苯乙胺(7)為手性助劑，在5％Pt/C催化下常壓氫化得到手性胺中間體8，其中催化劑用量為18g/mol酮—36g/mol酮，反應(yīng)溫度為0-60℃，反應(yīng)溶劑為甲醇、乙醇、四氫呋喃；

第六步：(R，R，R)-N-(1-苯基乙基)-N-[1-(4-甲氧基苯基)-異丙基]-2-羥基-2-(4-芐氧基-3-甲酰氨基苯基)乙胺的制備

將第四步和第五步制備的5和8以及碳酸鉀按摩爾比1：1：3投料，反應(yīng)溶劑為甲醇：THF＝1：1，在常溫下反應(yīng)1～2h，除去溶劑，然后在無溶劑條件下120℃反應(yīng)24h，得到(R，R，R)-N-(1-苯基乙基)-N-[1-(4-甲氧基苯基)-異丙基]-2-羥基-2-(4-芐氧基-3-甲酰氨基苯基)乙胺粗產(chǎn)物；

第七步：(R，R)-3-甲酰胺基-4-羥基-α-(N-(1-甲基-2-(p-甲氧基苯基)乙基)氨基甲基)芐醇(F-1)的制備

將第六步制備的(R，R，R)-N-(1-苯基乙基)N-[1-(4-甲氧基苯基)-異丙基]-2-羥基-2-(4-芐氧基-3-甲酰氨基苯基)乙胺粗產(chǎn)物在Pd/C催化下氫化去除保護基團，得到光學(xué)純的福莫特羅(F-1)，其中催化劑Pd/C用量為底物的10mol％，反應(yīng)溶劑為甲醇、乙醇，溫度常溫，反應(yīng)時間12-24h，優(yōu)選24h。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的(R，R)-福莫特羅的不對稱氫轉(zhuǎn)移合成方法，其特征在于：所述的第一步的4-芐氧基-3-硝基苯乙酮(2)的制備按照1：芐基氯＝3：3.6摩爾比投料，反應(yīng)溫度75℃，反應(yīng)72h制備得到的，產(chǎn)率95％。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的(R，R)-福莫特羅的不對稱氫轉(zhuǎn)移合成方法，其特征在于：所述的第二步的的1-(4-(芐氧基)-3-硝基苯基)-2-溴乙酮(3)制備是將第一步制得的化合物2與液溴按1：1.3摩爾比投料，以冰醋酸為反應(yīng)溶劑，在40℃反應(yīng)制備。