[發明專利]肺靶向大黃素聚乳酸微球的制備方法及其在抗小鼠肺纖維化中的應用

無效

• 申請號: 200710030505.2
• 申請日: 2007-09-24
• 公開（公告）號: CN101138551A
• 公開（公告）日: 2008-03-12
• 發明（設計）人: 鐘南山;陳曉紅;楊子峰;孫仁山;莫自耀;金光耀;魏鳳環;胡建明;關文達
• 申請（專利權）人: 廣州呼吸疾病研究所;中國人民解放軍第三軍醫大學藥學院;南方醫科大學
• 主分類號: A61K9/14
• 分類號: A61K9/14;A61K31/122;A61K47/34;A61P11/00
• 代理公司: 廣州市南鋒專利事務所有限公司
• 代理人: 閻永昌

技術領域

本發明涉及一種藥物制劑的制備及其應用，具體地說，是制備肺靶向大黃素聚乳酸微球及其該微球在抗小鼠肺纖維化中的應用。

背景技術

肺纖維化是由于毒物、自身免疫疾病、藥物副反應、感染、嚴重的外傷等多種原因或不明原因引起的肺泡結構損傷、細胞外基質反復破壞、修復、重建并過度沉積，導致正常肺組織結構改變、功能喪失的一類疾病。其臨床表現為進行性活動性呼吸困難，限制性通氣功能障礙，彌散功能降低和低氧血癥等，患者常因呼吸衰竭而死亡，預后極差，其5年生存率僅30～50％。隨著人類社會工業化進程的加劇，各種有機塵埃和有害氣體等因素導致了蔗塵肺、蘑菇肺、薄荷肺、加濕器肺、空調肺等，使得肺纖維化的患病率和死亡率日趨增長。目前臨床上治療肺纖維化的藥物主要是糖皮質激素加細胞毒性藥物，但患者的有效反應率僅為20％左右。由于糖皮質激素使用量大、時間長，患者往往出現血壓高、血糖高、骨質疏松等全身毒副反應，故尋找其它有效治療肺纖維化的藥物一直都是國內外學者關注的熱點。

發明內容

本發明的目的旨在克服現有技術的不足而提供一種對特定器官病癥有靶向性且安全有效的藥物的制備方法及其應用，即肺靶向大黃素聚乳酸微球的制備方法及其在抗小鼠肺纖維化中的應用。

本發明的目的是這樣實現的：

中藥是我國的巨大寶庫，我國醫藥工作者在中藥治療及預防肺纖維化的研究方面做了大量工作，取得了一些有益的進展，已發現具有良好的抗肺纖維化作用的中藥包括姜黃素、苦參堿等。

大黃素為蒽醌類天然色素，主要存在于蓼科，豆科，鼠李科，百合科等植物中，臨床和實驗研究均證實，大黃素具有廣泛的藥理作用：解痙、止咳、利尿、瀉下、抗微生物、抗炎、抗腫瘤、降低血壓，延緩慢性腎衰等方面。近年的研究揭示，大黃素具有治療組織纖維化的作用，它對肝、腎、胰組織纖維化的發展均有顯著的抑制作用。我們的研究也證明，口服大黃素對博萊霉素引起的小鼠肺纖維化具有良好的治療效果，顯示了該藥在治療肺纖維化方面的應用前景。但該藥有如下不足：

1.半衰期短(給犬靜脈注射大黃素溶液，大黃素分布相半衰期T_1/2。為5.3±2.9min；消除相半衰期T_1/2β為37.4±6.7min)，故有效濃度維持時間短。

2.全身給藥后，本品在體內的分布不具有靶向性，由于其廣泛的藥理作用，治療濃度下也容易產生多種副作用，難以達到安全、有效的用藥要求。

為了解決上述存在的問題，我們將大黃素制成微球制劑，利用微球制劑的靶向性能和控釋性能，以起到對特定器官病癥----肺纖維化的靶向治療作用。

微球(Microsphere)是指藥物分子分散或被吸附在高分子聚合物載體中而形成的微粒分散系統，其微粒大小1～300μm。可用于動脈栓塞、口服和注射給藥。藥物制成微球后，主要特點是：

1.靶向性：微球在體內分布主要取決于微球的粒徑大小，微球粒徑在2.5～10μm的毫微粒會濃集于單核巨噬系統；大于7μm的微球將會被肺部的毛細血管截留濃集于肺，從而使藥物被動靶向于肺；粒徑40μm以上的可以直接動脈栓塞。

2.緩釋性：在體內微球中的藥物釋放要依賴于載體材料的降解，釋放有一個潤濕、溶解、擴散的過程，致使藥物緩慢釋放，達到長效的目的。

高分子材料聚乳酸具有良好的生物相容性和生物可降解性，它在體內水解脫酯生成酸單體，并在乳酸脫氫酶作用下氧化為丙酮酸，參與體內三羧酸循環，終產物為水和二氧化碳。所以，聚乳酸被越來越多地應用于微球成球料及其它藥物控釋制劑的研究，而用于治療肺纖維化的微球制劑特別是中藥微球制劑還鮮有報道。

微球的制備方法：采用有機相分散、溶媒擴散二步法完成聚乳酸微球的制備。方法：分別精密稱取0.5-1.5份大黃素、2.5-3.5份聚乳酸共溶于二氯甲烷∶丙酮＝2.5-3.5：0.5-1.5的混合溶劑中，在400-600轉/分鐘攪拌下，緩緩加入分散介質甘油中，攪拌8-12分鐘形成混懸體系，分散均勻，再將此混懸體系傾入擴散介質0.4-0.6％明膠中，400-600轉/分鐘攪拌8-12分鐘至微球固化，靜置25-35分鐘，2700-3300轉/分鐘離心13-17分鐘，收集微球，用0.4-0.5μm水系濾膜抽濾，蒸餾水洗滌3-5次，五氧化二磷減壓干燥器干燥，即得粉末狀聚乳酸大黃素微球。

附圖說明

圖1.大黃素溶液靜脈注射后小鼠體內不同組織大黃素濃度；

圖2.大黃素聚乳酸微球靜脈注射后小鼠體內不同組織大黃素濃度；