[發明專利]噴他脒及死亡結構域受體配體聯合應用

無效

• 申請號: 200710030218.1
• 申請日: 2007-09-13
• 公開（公告）號: CN101138558A
• 公開（公告）日: 2008-03-12
• 發明（設計）人: 蔣紀愷;劉小珊
• 申請（專利權）人: 汕頭大學醫學院
• 主分類號: A61K31/155
• 分類號: A61K31/155;A61K45/06;A61P35/00
• 代理公司: 廣州三環專利代理有限公司
• 代理人: 溫旭

技術領域

本發明屬于藥物領域，特別涉及噴他脒聯合死亡結構域受體配體治療腫瘤及白血病的藥物。

技術背景：

白血病屬造血系統惡性腫瘤。自1947年首例白血病患者化療獲臨床緩解以來，白血病治療方法已從單純的化療方發展為造血干細胞移植，生物治療(包括細胞因子，免疫治療等)等多種治療策略的綜合應用，但至今白血病治療效果仍不理想。因此如何建立新的低毒高效的白血病治療相關策略仍然是研究者關注的重點。在正常人體造血系統中，細胞生長保持著一種穩態，由細胞增殖與更新和細胞死亡之間的平衡來決定。當這種穩態的失衡被破壞后，人體可發生白血病等相關疾病。為此，白血病治療策略之一就是特異性誘導白血病細胞凋亡的發生。

細胞凋亡是細胞的一種自殺行為，又稱程序性細胞死亡。細胞凋亡的發生常分為兩步，即細胞凋亡的決定和執行。細胞凋亡的決定，主要由Bcl-2家族成員的抗凋亡和促凋亡蛋白表達和功能改變進行。細胞凋亡的執行，主要通過caspases酶活性的級聯放大效應水解參與細胞穩態的酶底物如PARP實現。細胞凋亡調控方式同細胞類型相關，因此利用腫瘤細胞凋亡信號途徑與正常細胞的差異，可設計出特異性誘導腫瘤細胞凋亡藥物。腫瘤壞死因子(TNFs)家族屬細胞因子類成員，主要是通過與相應受體相互作用后發揮不同的細胞生物學效應。部分死亡受體家族成員，被命名為死亡受體，蛋白結構上主要含死亡結構域(death?domain)，傳遞細胞死亡信號。如TNF-R1，Fas(CD95)，TRAMP(wsl/Apo-3/DR-3)，TRAIL-R1(DR-4)and?TRAIL-R2(DR-5，TRICK2，KILLER)等。由于TNF，Fas?ligand?or?lymphotoxin可導致體內正常組織的急性毒性作用，其潛在的應用價值受到限制。人腫瘤壞死因子相關的凋亡誘導配體Tumor?necrosis?factor-related?apoptosis-inducingligand(Apo2L/TRAIL)為TNF超家族成員，在誘導多種組織來源的腫瘤細胞凋亡的同時對體外正常細胞和動物實驗的正常組織沒有影響。因此，TRAIL被認為是一種理想的抗腫瘤藥物。但臨床上雖然發現部分腫瘤細胞對TRAIL敏感，但多種造血系統腫瘤，特別是原代培養的白血病細胞對TRAIL誘導細胞凋亡耐受。既往有研究表明化療藥物和放射線作用細胞后可提高白血病細胞對TRAIL的敏感性。另外，報道可抑制NF-.kappa.B化合物具有增強腫瘤細胞TRAIL敏感性作用，如美國專利US6329148中所述的化合物diterpenoid?triepoxides。

噴他脒是一種臨床抗寄生蟲藥物。可用與治療黑熱病艾滋病卡式肺囊蟲感染等疾病。有報道噴他脒可抑制酪氨酸磷酸酶PRLs酶活性，并在體外可抑制腫瘤細胞增殖。但對噴他脒增強白血病細胞對死亡結構域配體誘導凋亡敏感性的研究尚未見報道以及專利的申請。

發明內容：

本發明的目的是提供噴他脒及死亡結構域受體配體組合的聯合應用。

本發明的目的是這樣實現的：.噴他脒及死亡結構域受體配體組合在制備治療白血病藥物的聯合應用。

本發明的技術方案包括：其中所說的噴他脒是指具有下列結構式I的噴他脒、或其代謝物或類似物

其中Y和Z相互獨立，各自為O或N；R11和R12相互獨立，各自為H、CI、Br、OH、OCH3、OCF3、NO2及NH2；n是2至6的整數；且R13和R14各自獨立選自以下的基團：

本發明的技術方案包括：所指的死亡結構域受體配體是一種可以和動物細胞的死亡結構域受體結合的活性肽片段，以及類似蛋白質。

本發明的技術方案包括：所說的死亡結構域受體配體是人腫瘤壞死因子相關的凋亡誘導配體(TRAIL)多肽，或人腫瘤壞死因子(TNF-alpha)多肽。

本發明的技術方案包括：先給予患者臨床可達到的治療藥物劑量的噴他脒20-24小時，再給予臨床可達到的治療藥物劑量的死亡結構域受體配體。

本發明的優益之處在于：噴他脒可增強白血病細胞對死亡結構域受體配體的敏感性，臨床可達治療藥物濃度的噴他脒作用死亡結構域受體配體耐受性白血病細胞后，誘導了細胞凋亡的發生，從而達到治療白血病目的。

附圖說明

圖1白血病細胞生長與噴他脒濃度的關系圖；