[發明專利]穿心蓮內酯衍生物及其在制藥中的應用

無效

• 申請號: 200710029644.3
• 申請日: 2007-08-08
• 公開（公告）號: CN101125850A
• 公開（公告）日: 2008-02-20
• 發明（設計）人: 王玉強;江曉間;蔣杰;張在軍;楊兆琪;于沛
• 申請（專利權）人: 暨南大學
• 主分類號: C07D409/12
• 分類號: C07D409/12;C07D307/58;A61K31/365;A61K31/385;A61P35/00;A61P29/00;A61P3/10;A61P31/00
• 代理公司: 廣州粵高專利代理有限公司
• 代理人: 何淑珍

技術領域

本發明涉及新的穿心蓮內酯衍生物及其在制藥中的應用。

背景技術

穿心蓮內酯(Andro)是中藥穿心蓮中的主要有效成分。穿心蓮在亞洲國家，包括中國、印度、日本、韓國等廣泛用于治療炎癥性疾病，包括風濕性關節炎、咽喉炎、腹瀉、細菌和病毒感染(Zhaoand?Fang，Chin.Med.J.(Engl)1991，104，770-775；Puri?et?al.，J.Nat.Prod.1993，56，995-999；Zhang?andTan，Clin.Exp.Pharmacol.Physiol.1996，23，675-678；Zhang?and?Tan，Clin.Exp.Pharmacol.Physiol.2000，27，358-363；Shen?et?al.，Br.J.Pharmacol.2002，35，399-406)。最近，研究表明穿心蓮內酯具有廣譜的抗癌作用，并且治療效果良好(Rajagopal?et?al.，J.Exp.Ther.Oncol.2003，3，147-158；Satyanarayana?et?al.Science?2003，299，363-370)。在印度和馬來西亞，穿心蓮內酯廣泛地用于治療糖尿病。近30年來，穿心蓮內酯及其3種衍生物穿琥寧、炎琥寧，蓮比治已在中國廣泛應用于臨床。穿心蓮內酯及其衍生物穿琥寧、炎琥寧，蓮比治的結構式如下：

Andro????????????????????????????????????????????????????????穿琥寧

炎琥寧???????????????????????????????????????????????????????蓮必治

這些藥物能夠減輕炎癥、發熱、細菌和病毒感染性疾病的臨床癥狀(Hendrickson?et?al.，J.Bacteriol.2001，183，7126-7134；Zhang?and?Tan，Clin.Exp.Pharmacol.Physiol.1996，23，675-678；Zhanget?al.，Clin.Exp.Pharmacol.Physiol.2000，2358-368；Shen?et?al.，Br.J.Pharmacol.2002，35，399-406；Gabrielian?et?al.，Phytomedicine?2002，9，589-597)。

穿心蓮內酯抗菌活性的研究。用穿心蓮提取物治療急性上呼吸道感染合并鼻竇炎，結果穿心蓮提取物較安慰劑療效顯著，患者頭痛，鼻、咽部和全身不適癥狀明顯改善，治療組體溫溫和下降(Caceres?et?al.，Phytomedicine?1997，4，101-104)。在一個有250名受試者的試驗中，穿心蓮提取物明顯降低感冒患者的患病時間和減輕病情(Hancke?et?al.，Phytother.Res.1995，9，559-5621；Melchioret?al.Phytomedicine?1996，3，314-318；Caceres?et?al.，Phytomedicine?1999，6，217-223)。在107名18歲學生中進行的試驗中，每天給予受試者100mg含5.6％穿心蓮提取物片劑2片，該劑量遠小于臨床上用于治療感冒的穿心蓮劑量(每天約1,200到6,000mg)連續三個月，其余53人給予安慰劑治療。結果，使用穿心蓮組只有16人感冒，而安慰劑對照組33人感冒，證明穿心蓮減少了患感冒風險(Caceres?et?al.，Phytomedicine?1997，4，101-104)。

雖然Andro已被廣泛用于臨床，但試驗證明它并無直接殺菌效果(Singha?et?al.，Fitoterapia?2003，74，692-694；Li?et?al.，China?J.Chinese?Materia?Medica?2006，12，1015-1017；Xia?et?al.，J.Immunol.2004，173，4207-4017)。最近，Li等(China?J.Chinese?Materia?Medica?2006，12，1015-1017)發現Andro衍生物(蓮必治)雖不能直接抑制綠膿肝菌(PAO1)生長，但能明顯抑制它的QS系統。蓮必治12.5mg/mL(34mM)對培養的PAO1生長無影響，但顯著抑制綠膿菌素的產生及蛋白水解酶和彈性蛋白酶的活性。這個新發現的作用機理能夠部分的解釋其抗菌效果。