[發明專利]雷公藤內酯醇在制備治療與c－KIT酪氨酸激酶相關腫瘤的藥物的用途

有效

• 申請號: 200710029357.2
• 申請日: 2007-07-25
• 公開（公告）號: CN101352434A
• 公開（公告）日: 2009-01-28
• 發明（設計）人: 潘景軒;曹開源;程超;靳艷麗
• 申請（專利權）人: 中山大學
• 主分類號: A61K31/365
• 分類號: A61K31/365;A61K9/00;A61P35/00
• 代理公司: 廣州三環專利代理有限公司
• 代理人: 程躍華

技術領域

本發明涉及雷公藤內酯醇的新用途，尤其是涉及雷公藤內酯醇在制備治療與c-KIT酪氨酸激酶相關的腫瘤的藥物的用途。

背景技術

腫瘤分子靶向治療是基于對腫瘤生長密切相關的關鍵分子通過化學或生物學手段選擇性殺傷腫瘤細胞的一種治療方法。酪氨酸激酶是腫瘤分子靶向治療的重要靶點。Bcr-Ab1和c-KIT為酪氨酸激酶。

Bcr-Ab1是引起慢性粒細胞性白血病(CML)的一種融合蛋白。c-KIT的編碼產物是一種分子量為145千道爾頓的具有酪氨酸激酶活性的跨膜受體蛋白，它在細胞外區域有5個免疫球蛋白G樣結構域，因此，它屬于III型酪氨酸激酶超家族成員。生理情況下，c-KIT少量表達于肥大細胞、干細胞、精細胞及腸Cajal細胞等。生理情況下，當干細胞因子(c-KIT的配體)結合c-KIT的免疫球蛋白G樣結構域時，c-KIT分子發生同源二聚化，使得臨膜域的Y568和Y570酪氨酸殘基發生自動磷酸化，進而導致細胞內許多底物蛋白的酪氨酸殘基發生磷酸化，引起細胞增殖有關的多條信號轉導通路激活，包括Jak-Stat3/Stat5通路、Src激酶、Ras-MEK-Erk1/2及PI3K-AKT通路，從而使細胞增殖。c-KIT酪氨酸激酶域的功能獲得性點突變可引起配體非依賴性持續激活，進而導致細胞的失控性生長和對凋亡的抵抗。已經明確c-KIT突變是造成胃腸間質瘤(GIST)、系統性肥大細胞增多癥的原因，與小細胞肺癌有密切關系。

2001年美國FDA批準了第一個靶向治療藥物STI571(Gleevec，中文名“格列衛”，諾華制藥公司)用以治療慢性粒細胞性白血病(CML)^1，2。CML的分子病因是費城染色體，即Bcr-Abl融合蛋白的形成³。絕大部分(95％以上)CML病人、約30％的成人型急性淋巴細胞性白血病呈Bcr-Abl陽性⁴。Bcr-Abl中的Abl部分所表現出來的酪氨酸激酶活性可以將磷酸根從ATP上轉移到各種底物的酪氨酸殘基上⁵，從而引起CML²。STI571能阻斷ATP連接到Bcr-Abl酪氨酸激酶，阻斷酪氨酸激酶的自動磷酸化，切斷異常的酪氨酸激酶的信號轉導，從而可抑制腫瘤生長^2，6。臨床上STI571單藥治療可使98％的CML病人獲得臨床血液學的緩解，53％獲得細胞遺傳學緩解^1，7。STI571不僅能強效靶向抑制Bcr-Abl酪氨酸激酶，而且能強效靶向抑制c-KIT酪氨酸激酶，對胃腸間質瘤、系統性肥大細胞增多癥、小細胞肺癌等取得滿意的療效。