[發(fā)明專利]結(jié)構(gòu)類似Combretastatin A4的化合物在制備用于抑制微管蛋白聚合或抗腫瘤藥物中的應(yīng)用

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200710028747.8
• 申請日: 2007-06-22
• 公開（公告）號(hào): CN101073561A
• 公開（公告）日: 2007-11-21
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 冼勵(lì)堅(jiān);鄒永;蔡于琛;王志新
• 申請（專利權(quán)）人: 中山大學(xué)
• 主分類號(hào): A61K31/09
• 分類號(hào): A61K31/09;A61K31/661;A61P35/00
• 代理公司: 廣州粵高專利代理有限公司
• 代理人: 陳衛(wèi)

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及結(jié)構(gòu)類似Combretastatin?A4的化合物，具體的說，涉及結(jié)構(gòu)類似Combretastatin?A4的化合物在制備用于抑制微管蛋白聚合或抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

血管阻斷劑(Vascular?Disrupting?Agents，VDA)是近年來出現(xiàn)的抗血管、抗腫瘤藥物領(lǐng)域的一支重要的生力軍。血管阻斷劑(VDA)從機(jī)理上源自于微管蛋白結(jié)合，屬于抗微管藥物。研究認(rèn)為，微管蛋白分子結(jié)構(gòu)中有三個(gè)較為明確的小分子結(jié)合部位，即秋水仙堿結(jié)合部位(Colchicine?domain)、長春堿結(jié)合部位(Vinca?domain)和紫杉烷結(jié)合部位(Taxane?site)，前兩者定位于聚合前的微管蛋白，后者定位于聚合后的微管。與秋水仙堿及長春堿部位相結(jié)合的配體能干擾、阻斷微管的形成，而與紫杉烷部位結(jié)合的配體能穩(wěn)定微管，最終都能阻斷有絲分裂，導(dǎo)致細(xì)胞死亡。

早期發(fā)現(xiàn)的具有抑制微管蛋白作用的化合物應(yīng)屬秋水仙堿(Colchicine)，但由于秋水仙堿的產(chǎn)生毒副作用的劑量與治療劑量相差無幾，臨床應(yīng)用受到極大的限制。目前，已在歐美進(jìn)入臨床研究、具有代表性的VDA類藥物主要有：CA4P、CA1P(即Oxi-4503)、

AVE-8062(即AC-7700)、ZD-6126、DMXAA(即AS-1404)及TZT-1027等等。為更有利于血液給藥及提高靶向性，這些化合物大都被設(shè)計(jì)成為水溶性前體藥物，當(dāng)其進(jìn)入體內(nèi)后，經(jīng)相應(yīng)的磷酸酯酶或氨基肽酶水解而釋放出原藥，發(fā)揮抗血管、抗腫瘤作用。

在VDA中具有開創(chuàng)意義和領(lǐng)先水平的化合物當(dāng)屬CA4P(Combretastatin?A4?Prodrug)。CA4P是第一個(gè)進(jìn)入臨床研究的VDA，它是從非洲灌木Combretum?Caffrum的樹皮中分離得到的一種多取代二苯乙烯類化合物、高活性抗腫瘤天然產(chǎn)物——CA4(Combretastatin?A4)的磷酸酯化前體藥物。研究證實(shí)CA4是強(qiáng)效的微管蛋白結(jié)合劑，能與微管蛋白β亞基結(jié)合、干擾微管及紡錘體形成、阻斷有絲分裂過程，CA4能區(qū)分腫瘤細(xì)胞和正常細(xì)胞在增殖特性、細(xì)胞脆性、蛋白水平等方面的差異，選擇性的作用于腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致其變形、膨脹、從基底膜上脫落、使腫瘤血管堵塞、關(guān)閉，最終導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞繼發(fā)性死亡。同時(shí)，對(duì)正常內(nèi)皮細(xì)胞及其他非異常增殖的細(xì)胞影響很小。但CA4的水溶性極差，難以通過血管給藥。1995年，Pettit等人設(shè)計(jì)合成了CA4的磷酸酯化二鈉鹽前體藥物CA4P，極大的改善了其水溶性和藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，利用磷酸酯酶在增殖的血管內(nèi)皮細(xì)胞中的濃度高于正常細(xì)胞中的特點(diǎn)，使CA4P在腫瘤血管中被選擇性激活，靶向的釋放出CA4并發(fā)揮抗血管、抗腫瘤作用。

近年來的研究認(rèn)為，由于VDA類藥物作用于腫瘤血管并使其關(guān)閉，其對(duì)深部腫瘤細(xì)胞的作用較強(qiáng)，而對(duì)可從正常組織獲取養(yǎng)分的外周腫瘤細(xì)胞的殺傷作用較弱，體內(nèi)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)單獨(dú)給予VDA類藥物，腫瘤邊緣部位細(xì)胞仍能保持活力并繼續(xù)生長。但VDA類藥物的作用機(jī)理及特點(diǎn)正好與傳統(tǒng)的放化療互補(bǔ)(傳統(tǒng)放化療對(duì)供氧充足的外周腫瘤細(xì)胞殺傷作用較強(qiáng)，而對(duì)深部腫瘤效果較差)，因此，VDA類藥物適合與其他治療方式聯(lián)合應(yīng)用，目前正在進(jìn)行的臨床研究也反應(yīng)了這一點(diǎn)。如有關(guān)CA4P的9項(xiàng)臨床研究中，除退行性甲狀腺癌(ATC)、近視性黃斑病變(MMD)和老年性黃斑病變(AMD)以外，其用于卵巢癌(Ovarian?Cancer)、乳腺癌(Breast?Cancer)、肺癌(Lung?Cancer，包括晚期非小細(xì)胞肺癌NSCL)、頭頸癌(Head?&?Neck?Cancer)、前列腺癌(Prostate?Cancer)、結(jié)腸癌(Colorectal?Cancer)、晚期復(fù)發(fā)性宮頸癌(Cervical?Cancer)等的治療均與放化療聯(lián)合應(yīng)用。另外，由于CA1P作為更新一代的VDA，除保持優(yōu)良的抗血管活性外，其直接作用于腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞毒性明顯提高，CA1P單獨(dú)用藥的療效明顯優(yōu)于其他VDA。因此，需要進(jìn)一步開發(fā)兼有良好抗血管作用及直接抗腫瘤作用的新型VDA藥物。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)存在的不足，提供結(jié)構(gòu)類似Combretastatin?A4的化合物在制備用于抑制微管蛋白聚合或抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。

本發(fā)明的結(jié)構(gòu)類似Combretastatin?A4的化合物的結(jié)構(gòu)如通式(I)所示：

其中，R為-OH或-OPO(ONa)₂。