[發明專利]茚地那韋和氯喹在制備復方抗瘧疾藥物中的應用

無效

• 申請號: 200710028696.9
• 申請日: 2007-06-20
• 公開（公告）號: CN101327217A
• 公開（公告）日: 2008-12-24
• 發明（設計）人: 陳小平;秦莉;何正祥;劉勁松;戴仁科;張建存;陳凌
• 申請（專利權）人: 中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院
• 主分類號: A61K31/47
• 分類號: A61K31/47;A61K31/496;A61P33/06
• 代理公司: 廣州三環專利代理有限公司
• 代理人: 劉孟斌

[技術領域]

本發明涉及一種新型復方抗瘧藥物的制備和應用。具體地講，本發明涉及茚地那韋(Indinavir)和氯喹聯合復方在制備治療瘧疾的藥物組合物中的應用。

[背景技術]

瘧疾在世界上分布廣泛，它是危害人類最嚴重的蟲媒傳染病，是世界三大傳染病之一。目前全世界仍約有24億人生活在瘧疾流行區，每年3-5億人發病，其中150-270萬人死亡；大約100萬例5歲以下兒童死亡是由瘧疾和相伴其它疾病所致。而熱帶非洲國家瘧疾發病人數超過全球瘧疾發病總人數的90％。

氯喹曾一度是最經濟最有效的一線抗瘧藥，到目前為止其仍是非惡性瘧患者和對氯喹敏感的非重癥惡性瘧患者的首選藥物。但自從上世紀60年代以來，惡性瘧原蟲對主要抗瘧藥氯喹產生抗藥性，抗藥性已經遍及亞洲、美洲、大洋州和廣大非洲地區，并從單藥抗藥性向多藥抗藥性發展。為了提高治療效果，延緩抗性產生，WHO倡導抗瘧藥聯合使用，即指同時應用2種或多種各具有其獨立作用和作用于瘧原蟲不同生化靶位的裂殖體殺滅藥物，以提高治療效果及延緩瘧原蟲產生抗性。目前抗瘧藥聯合治療可分為兩類，一類是非青蒿素類藥物聯合治療，另一類是青蒿素類藥物與其他抗瘧藥聯合治療。目前市場上主導的抗瘧藥均為以青蒿素及其衍生物為基礎的復方制劑。

蛋白酶抑制劑是目前用于治療人類免疫缺陷病毒-1(HIV-1)感染的高效抗逆轉錄病毒療法(HAART)中的一類藥物。茚地那韋(Indinavir)是其中一種強效蛋白酶抑制劑，其作為抗成人HIV感染藥物已上市銷售多年。2004和2005年一些學者在體外培養的瘧原蟲中發現一些蛋白酶抑制劑可以抑制瘧原蟲的生長，并在小鼠瘧疾模型中進行了Saquinavir，Ritonavir和lopinavir的藥物實驗，但結果并不理想。除了Ritonavir和Ritonavir/lopinavir組合用藥有部分降低瘧原蟲感染高峰值的作用外，其它藥物并沒有抑制瘧原蟲的作用。

我們前期研究發現在猴瘧模型上，茚地那韋可有效的治療猴瘧并改善其臨床癥狀。具體方案是：以靜脈接種食蟹猴瘧原蟲感染恒河猴，建立猴瘧疾感染模型。當紅細胞感染率達到1％以上時，采用鼻飼Indinavir240mg/kg/d，120mg/kg/d和60mg/kg/d?q8h×7d治療給藥，通過血涂片檢測瘧原蟲紅細胞感染率，與陰性對照組(鼻飼生理鹽水)比較，以治后原蟲密度、原蟲轉陰時間、紅細胞計數和體溫等指標，檢驗Indinavir對猴瘧疾感染的治療作用及其有效的治療劑量。實驗結果顯示Indinavir?240mg/kg/d和120mg/kg/d組均表現出顯著的抑制瘧原蟲生長的作用，而60mg/kg/d組有部分緩解臨床癥狀的作用。

根據藥理實驗中不同種屬動物的等效劑量折算公式(公斤體重劑量mg/kg)d_人＝d_猴(0.11/0.111)*(4/70)^1/3，茚地那韋(Indinavir)用于人瘧疾治療的有效劑量不低于20mg/kg/d。但目前還沒有茚地那韋與其它藥物聯合制備復方抗瘧藥的應用。世界衛生組織(WHO)推薦氯喹治療對氯喹敏感的惡性瘧時口服用藥的總劑量為25mg/kg，但此劑量對氯喹抗性的惡性瘧患者只能稍微改善臨床癥狀和降低外周血無性期原蟲感染率，而不能達到治愈的療效。

[發明內容]

本發明要解決的技術問題是確定茚地那韋和氯喹的復方用于制備抗瘧藥的可能性和復方的有效劑量范圍。

本發明采用的技術方案是：在細胞水平上檢測茚地那韋和氯喹聯合應用對人惡性瘧原蟲株(包括對氯喹敏感的人惡性瘧原蟲株3D7和對氯喹抗性的人惡性瘧原蟲株Dd2)療效的影響。結果表明，氯喹和茚地那韋在劑量配比從1∶100到100∶1(指單藥半數有效劑量的倍比)的范圍內對3D7和Dd2均有顯著的協同效應，并且對Dd2的協同性更強。