[發(fā)明專利]一種反式多羥基二苯乙烯的制備方法

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200710028510.X
• 申請(qǐng)日: 2007-06-08
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN101066912A
• 公開(kāi)（公告）日: 2007-11-07
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 鄒永;李國(guó)興;張學(xué)景;魏文;林慧貞
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 中國(guó)科學(xué)院廣州化學(xué)研究所
• 主分類號(hào): C07C39/21
• 分類號(hào): C07C39/21;C07C37/055
• 代理公司: 廣州市華學(xué)知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司
• 代理人: 李衛(wèi)東

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及化工領(lǐng)域，特別涉及一種反式多羥基二苯乙烯的制備方法。

背景技術(shù)

多取代二苯乙烯類天然產(chǎn)物作為醫(yī)藥產(chǎn)品具有廣闊的應(yīng)用前景，因?yàn)樗哂袕V泛和有益的生物活性，有重要的科學(xué)研究?jī)r(jià)值。許多含羥基、甲氧基或氨基取代的二苯乙烯類天然產(chǎn)物及衍生物具有抗血小板凝聚、降血脂、降血糖、抗菌消炎、防止組織癌變和腫瘤發(fā)生及抗血管等作用。其中最具代表性的有白藜蘆醇、CA4、紫檀茋、AVE-8062等，對(duì)這些化合物的研究已成為當(dāng)今科學(xué)研究的熱點(diǎn)和前沿領(lǐng)域。(E)-3，4′，5-三羥基二苯乙烯(白藜蘆醇)，其結(jié)構(gòu)如式(1)所示：

式(1)

是從植物虎杖中提取的一種多羥基二苯乙烯類化合物，具有反式二苯乙烯骨架結(jié)構(gòu)，是近年來(lái)備受關(guān)注的具有激活Sirtuins抗衰老酶、防癌抗癌、降血脂、抗血栓、神經(jīng)保護(hù)、預(yù)防癡呆癥、抗氧化、抗自由基、抗菌消炎、美容護(hù)膚等多種有益生理活性的天然產(chǎn)物，是所謂“法國(guó)悖論”(French?Paradox，即法國(guó)人高脂肪飲食習(xí)慣與低心血管病發(fā)病率及死亡率之間的矛盾)的關(guān)鍵性因素。目前，(E)-3，4′，5-三羥基二苯乙烯(白藜蘆醇)已經(jīng)廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥、保健品、食品、化妝品等領(lǐng)域，其市場(chǎng)需求量極大。但是，白藜蘆醇主要從野生植物虎杖中提取，存在制備成本高、純度差、破壞生態(tài)環(huán)境等缺點(diǎn)，因此如何尋找到一種簡(jiǎn)單易行的化學(xué)合成方法成為各國(guó)化學(xué)家關(guān)注的課題。白藜蘆醇的合成過(guò)程中，必需先制備(E)-3，4′，5-三甲氧基二苯乙烯以構(gòu)建二苯乙烯骨架，文獻(xiàn)報(bào)道制備(E)-3，4′，5-三甲氧基二苯乙烯的方法主要有：Wittig反應(yīng)(Alima，Kondo?K，TsudaY.Chem?Pharm?Bull，1992，40(5)：1130-1136)，Wittig-Horner反應(yīng)(王世盛，趙偉杰，劉志廣等.白藜蘆醇的化學(xué)合成研究.中國(guó)藥物化學(xué)雜志，2004，14(2)：91-93)，Heck反應(yīng)(Emma?Alonso，et?al.J?Org?Chem，1997，62：417-421)等，但是這些反應(yīng)存在成本高、收率不理想、原子經(jīng)濟(jì)性差等缺點(diǎn)，只適用于實(shí)驗(yàn)室制備，難以規(guī)模化生產(chǎn)。而Perkin反應(yīng)方法(Solladie?G，Pasturel-JacopeY，Maignan?J.Tetrahedron，2003，59：3315-3321)是較為簡(jiǎn)便的構(gòu)建二苯乙烯骨架的方法，但主要用于構(gòu)建順式二苯乙烯骨架，欲得到反式(E)-3，4′，5-三甲氧基二苯乙烯，還需要進(jìn)行異構(gòu)化反應(yīng)，使得反應(yīng)過(guò)于復(fù)雜且成本高。制備好(E)-3，4′，5-三甲氧基二苯乙烯后，文獻(xiàn)普遍采用價(jià)格昂貴的BBr₃作為脫甲基試劑脫去(E)-3，4′，5-三甲氧基二苯乙烯的三個(gè)甲基，從而制備得到白藜蘆醇，但是BBr₃的價(jià)格昂貴，腐蝕性極強(qiáng)，且難以儲(chǔ)運(yùn)，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。

(E)-3，4，4′，5-四羥基二苯乙烯是白藜蘆醇的衍生物，其結(jié)構(gòu)如式(2)所示：

式(2)

近年的研究證實(shí)其具有誘導(dǎo)促凋亡的p53/Bax基因表達(dá)、抑制轉(zhuǎn)化細(xì)胞生長(zhǎng)，同時(shí)對(duì)正常細(xì)胞沒(méi)有影響(A?Gosslau，M?Chen，Ci-T?Ho，KY?Chen.BritishJournal?of?Cancer，2005，92，513-521；Jicbo?Lu，Chi-Tang?Ho，Geetha?Ghai，Kuang?Yu?Chen.Carcinogenesis，2001，22(2)，321-328)。但是對(duì)于(E)-3，4，4′，5-四羥基二苯乙烯的合成，尚無(wú)詳細(xì)的文獻(xiàn)報(bào)道。

通常，由順式多甲氧基取代二苯乙烯制備反式多羥基二苯乙烯要先經(jīng)過(guò)雙鍵的異構(gòu)化，即要將順式多甲氧基取代二苯乙烯轉(zhuǎn)化成反式多甲氧基取代二苯乙烯，然后再脫甲基得到反式多羥基二苯乙烯，反應(yīng)方程式如下所示：

其中，R₁為H或OMe；R₂為H或OH。但是，這種制備方法成本較高，步驟較復(fù)雜，需要單獨(dú)進(jìn)行順式至反式二苯乙烯的異構(gòu)化。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)中存在的缺點(diǎn)，提供一種環(huán)境友好、成本低、收率高、工藝簡(jiǎn)單的反式多羥基二苯乙烯的制備方法。

本發(fā)明的目的通過(guò)下述技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)：