[發明專利]9－脂肪氨基取代小檗堿衍生物及其制備方法與作為抗癌藥物的應用

無效

• 申請號: 200710027985.7
• 申請日: 2007-05-14
• 公開（公告）號: CN101050213A
• 公開（公告）日: 2007-10-10
• 發明（設計）人: 黃志紓;古練權;張萬金;歐田苗;盧宇靖
• 申請（專利權）人: 中山大學
• 主分類號: C07D455/03
• 分類號: C07D455/03;A61K31/4375;A61P35/00
• 代理公司: 廣州粵高專利代理有限公司
• 代理人: 陳衛

技術領域

本發明涉及一種新藥物化合物，具體的說，涉及一種9-脂肪氨基取代小檗堿衍生物及其制備方法與作為抗癌藥物的應用。

背景技術

癌癥是威脅人類健康和生命安全的主要疾病。抗癌藥物的研究與開發一直是化學家和藥物學家關注的熱點。尋找高效、高選擇性、毒副作用小的抗癌藥物是藥物研究開發的重要方向之一。

以DNA為靶點設計合成抗癌藥物，特別是針對具有重要生理意義的端粒DNA及原癌基因DNA的特殊高級結構設計合成小分子抑制劑，是發展新型抗癌藥物的重要方法。與端粒DNA，以及原癌基因c-myc?DNA相互作用的小分子化合物具有一些共同的結構特征：具有三個或者更多的近似平面芳環結構；一條或者幾條在生理條件下帶正電荷的側鏈。它們的抗癌作用的機制主要是通過與端粒DNA或原癌基因c-myc?DNA相互作用，抑制癌細胞的端粒酶活性，或c-myc基因的表達，從而抑制癌細胞的復制。

小檗堿是一種生物堿，是黃連等重要中藥的主要有效成分。小檗堿具有良好的抗菌和抗炎作用，也有一定的抗癌活性。以小檗堿的母核為基礎進行結構改造，是發現具有更好抗癌活性先導化合物的一條可行途徑。

發明內容

本發明的目的是針對現有技術存在的不足，提供一類新的9-脂肪氨基取代小檗堿衍生物。

本發明的另一個目的是提供上述9-脂肪氨基取代小檗堿衍生物的制備方法。

本發明的進一步目的是提供上述9-脂肪氨基取代小檗堿衍生物在制備抗癌藥物中的應用。

本發明根據一些與端粒DNA或c-myc?DNA相互作用的小分子化合物的結構特征，在保留小檗堿母體骨架的情況下，在9-位引入一條脂肪氨基側鏈，得到可與端粒DNA或原癌基因c-myc?DNA相互作用很強的的9-脂肪氨基取代的小檗堿類衍生物。而小檗堿本身與端粒DNA或原癌基因c-myc?DNA相互作用很弱。

9-脂肪氨基取代小檗堿衍生物，其通式如式(I)：

其中，n選自1～5；

R₁、R₂可以相同，也可以不同，分別選自H、C_1-6的烷基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、吡噁啉基。

上述9-脂肪氨基取代小檗堿衍生物的制備方法，包括如下步驟：在高溫和真空條件下，將小檗堿1的9-甲氧基轉變成9-羥基2；再與α，ω-二溴烷烴[Br-(CH₂)_n-Br]進行烷基化反應；所得化合物3再與取代胺化合物(R₁-NH-R₂)反應，產物經離子樹脂交換得到9-脂肪氨基取代小檗堿衍生物4。反應通式見式(II)。

發明人在長期的研究中發現，與小檗堿相比較，9-脂肪氨基取代的小檗堿衍生物與富含鳥嘌呤的端粒DNA以及原癌基因c-myc?DNA具有很強的相互作用，顯示對癌細胞中的端粒/端粒酶具有很好的抑制活性，對原癌基因c-myc的表達有很強的抑制作用。進一步實驗證明，本發明涉及的9-脂肪氨基取代的小檗堿衍生物對多種癌細胞株具有顯著的抑制作用，而對正常細胞毒性小，可用于制備抗腫瘤藥物。

本發明的9-脂肪氨基取代小檗堿衍生物可與藥學上可接受的輔助劑混合，制備各種劑型，如片劑、丸劑、膠囊、注射劑、懸浮劑或乳劑等等。

與現有技術相比，本發明具有如下有益效果：本發明的9-脂肪氨基取代小檗堿衍生物與富含鳥嘌呤的端粒DNA以及原癌基因c-mycDNA具有很強的相互作用，顯示對癌細胞中的端粒/端粒酶具有很好的抑制活性，對原癌基因c-myc的表達有很強的抑制作用。實驗證明，本發明的9-脂肪氨基取代小檗堿衍生物對多種癌細胞株具有顯著的抑制作用，而對正常細胞毒性小，可用于制備抗腫瘤藥物。

具體實施方式

實施例1：化合物2的合成

將0.1mol干燥的鹽酸小檗堿置于真空干燥箱中，升溫至190℃，在10-15mmHg壓力下反應15min，得暗紅色粉末固體，粗品用氯仿/甲醇(V/V＝9∶1)柱層析洗脫，得鮮紅色固體粉末2。