[發明專利]含人參皂甙Rh2的前體脂質體及其制備方法

無效

• 申請號: 200710024809.8
• 申請日: 2007-07-02
• 公開（公告）號: CN101091714A
• 公開（公告）日: 2007-12-26
• 發明（設計）人: 李娟;王廣基;楊翼翔;郝海平
• 申請（專利權）人: 中國藥科大學
• 主分類號: A61K31/704
• 分類號: A61K31/704;A61K9/127;A61K47/24;A61P35/00
• 代理公司: 南京蘇科專利代理有限責任公司
• 代理人: 孫立冰

技術領域

本發明屬于藥物制劑領域，具體涉及含人參皂甙Rh2或人參皂甙Rh2磷脂復合物的前體脂質體及可工業化應用的制備方法。

背景技術

人參皂甙Rh2又名原人參二醇-3β-D-吡喃葡萄糖甙，屬于人參二醇組皂苷，是一種稀有的人參皂甙單體，最早由日本學者北川勛從紅參中分離得到，根據20位手性碳原子的構型不同，又分為20(S)-人參皂甙Rh2和20(R)-人參皂甙Rh2，兩者互為差向異構體，具有完全相同的理化性質。研究顯示，人參皂甙Rh2具有較強的抗腫瘤作用，能通過誘導腫瘤細胞分化和凋亡，有效抑制多種腫瘤細胞的生長和增殖，對正常細胞毒性很低〔徐景達，長白山中醫藥研究與開發，1996，5(5)：48)。由于人參皂甙化學結構內的配糖基減少，水溶性和極性減小，人參皂甙Rh2在乙醇和甲醇中溶解，在乙酸乙酯、氯仿中極微溶，在水中幾乎不溶，其脂溶性也較差。人參皂甙Rh2是人參皂甙Rg3體內脫一個配糖基的主要代謝產物，由于人參皂甙Rh2溶解度差，在胃酸環境下容易發生代謝和降解，故Beagle犬體內吸收較慢和差，絕對生物利用度為16.1％。另外人參皂甙Rh2是P-糖蛋白的底物，P-糖蛋白對其外排作用也是造成吸收減少的主要原因。由于腸道菌群對人參皂甙的脫糖基代謝作用，人參皂甙Rh2可能在腸道被轉化為脫糖物苷元PPD，造成藥物絕對生物利用度低〔顧軼，王廣基等.中國臨床藥理學與治療學2006，5：(1)13〕。

CN1626101A公開了一種含有人參皂苷的納米乳劑及其制備方法和用途，該專利納米乳劑由油相、表面活性劑、水相及穩定劑組成，靜脈注射后可改變皂苷在人體內的分布，使藥物濃集于腫瘤部位，提高了藥物的抑瘤作用。CN1526403A公開了一種人參皂苷Rh2注射劑及制備方法，該專利公開了一種溶解人參皂甙Rh2的注射用溶媒及附加劑的方法。林東海等研制了人參皂甙Rh2的靜脈注射脂肪乳劑，以大豆油為油相，蛋黃磷脂和Poloxamer188為乳化劑，制備了靜脈注射乳劑，期望提高藥物的生物利用度及對腫瘤的靶向治療作用〔林東海，等.中國藥學雜志，2006，41(11)：842〕。

CN1883497A公開了一種人參皂甙Rh2羥丙基-β-環糊精包合物及制劑和制備方法，該發明采用羥丙基-β環糊精包合藥物，改善其水溶性，冷凍干燥制成凍干粉針或制備片劑、膠囊等。ZL?94112420.7公開了一種人參皂甙脂質體的制備方法，采用乙醚溶解磷脂、膽固醇等成膜材料，加入到裝有水溶性人參皂苷的安瓿內，真空干燥除去乙醚，加入注射用水后封口制成脂質體混懸液。該專利涉及的是水溶性人參皂苷，其制劑成品為脂質體混懸液。但是當脂質體以混懸液狀態存在時容易出現氧化水解、粒子聚集、溶液分層、藥物滲漏等問題。目前，國內外文獻均未見人參皂甙Rh2前體脂質體制劑的報道，本發明采用前體脂質體包封藥物，增加藥物在胃腸道內的穩定性及生物利用度，并且可制成前體脂質體的片劑、腸溶片劑和膠囊等固體劑型給藥，以顯著提高脂質體制劑的貯存穩定性。

發明內容

本發明公開了一種人參皂甙Rh2的前體脂質體制劑，使藥物包封于脂質體的磷脂雙分子層內，該制劑經口服后能減少人參皂甙Rh2在胃腸道內的代謝轉化，提高藥物在胃腸道的穩定性，增加被包封藥物的跨細胞膜能力，顯著提高難溶性藥物口服的生物利用度；該前體脂質體注射給藥后，通過細胞膜的融合或內吞作用將藥物遞送至靶細胞內，經酶作用釋放藥物，以延長藥物體內滯留時間達到長循環目的；研制的人參皂甙Rh2前體脂質體制備方法可實施工業化生產。

本發明的技術方案如下：

本發明的人參皂甙Rh2前體脂質體，含有下列組分及重量份數比：

人參皂甙Rh2????1

磷脂???????????2～35

膽固醇?????????0.1～10

表面活性劑?????1～20

水溶性載體?????4～25。

上述各組分優選的重量份數比是：

人參皂甙Rh2????1

磷脂???????????5～30

膽固醇?????????1～8

表面活性劑?????3～15

水溶性載體?????6～20。