[發明專利]硒代硫酸鈉在制備臨床補硒和治療癌癥藥物中的應用及快速制備方法

有效

• 申請號: 200710023256.4
• 申請日: 2007-06-13
• 公開（公告）號: CN101112385A
• 公開（公告）日: 2008-01-30
• 發明（設計）人: 張勁松;彭敦耕
• 申請（專利權）人: 中國科學技術大學
• 主分類號: A61K33/04
• 分類號: A61K33/04;A61P3/02;A61P35/00
• 代理公司: 合肥金安專利事務所
• 代理人: 金惠貞

技術領域

本發明涉及硒代硫酸鈉的新用途，確切地說是硒代硫酸鈉在補充硒和改善癌癥化療藥物治療效果中的應用，以及硒代硫酸鈉的快速制備方法。

背景技術

硒是人體必需的微量元素。硒半胱氨酸是谷胱甘肽過氧化物酶、磷脂氫過氧化物谷胱甘肽過氧化物酶、硫氧還蛋白還原酶、蛋氨酸亞砜還原酶、碘甲腺原氨酸脫碘酶活性中心，參與機體抗氧化和能量代謝。此外，高劑量硒有抑制癌細胞生長、殺傷癌細胞作用。

已知高危病人在重癥病房監護期通過注射補充高劑量亞硒酸鈉，其生存質量明顯改善，死亡率明顯下降。由于亞硒酸鈉是一種具有很強毒性的硒形式，硒的有益劑量與有害劑量范圍很窄，因此臨床上需要一種具有和高劑量的亞硒酸鈉具有相同生物活性的但毒性更低的硒形式來替換它。

化療具有導致病人的白細胞下降、腹瀉、嘔吐、水腫等副作用，甚至會威脅到病人自身生命，這些副作用嚴重地限制了化療藥的用量和治療效果。已有的研究表明，亞硒酸鈉能夠降低順鉑毒性，但不影響其療效，從而允許高劑量順鉑的應用，進而增強順鉑抗腫瘤作用。然而，這些研究使用的亞硒酸鈉劑量都處于毒性水平(0.5-2mg?Se/kg)，長期使用會影響到它和化學藥物合并治療的效果。由于硒的有益與有毒劑量之間范圍十分窄，因此在藥理劑量上補充硒以及在和化學藥物合并治療癌癥的應用上，采用自身的毒性較低的硒化合物才能保證它們的安全實施。

硒代硫酸鈉(sodium?selenosulfate)是一種不穩定的無機硒化合物，所以無市售產品。它被廣泛用于含硒納米材料的制備，如用硒代硫酸鈉制備納米硒化銅、硒化鎘、硒化鉛等。硒代硫酸鈉的制備通常是采用零價元素硒粉末與亞硫酸鈉混合，摩爾質量比(硒/硫)達1∶3至1∶6范圍，在80至100℃回流2至4小時，亞硫酸鈉過量對于新生的硒代硫酸鈉的穩定時間十分重要，亞硫酸鈉愈多，穩定時間愈久，一般是將新制備的硒代硫酸鈉很快用于含硒納米材料的制備。硒代硫酸鈉是一種含硒化合物，關于硒代硫酸鈉的補硒效應以及與硒相關的生物學功能未見任何報道。

發明內容

本發明針對硒毒性的現實問題，試圖尋找能夠替代亞硒酸鈉的安全性更高的硒化合物。

本發明旨在提供硒代硫酸鈉的新用途，即硒代硫酸鈉在補充硒和改善癌癥化療藥物治療效果中的應用。

本發明的另一目的是：提供硒代硫酸鈉的快速制備方法。

本發明證明在藥理劑量硒代硫酸鈉與亞硒酸鈉補充硒能力相同，見圖1兩者結構式，有趣的是硒代硫酸鈉對正常組織的毒性顯著低于亞硒酸鈉，而對癌細胞的毒性又顯著高于亞硒酸鈉，這些特點顯示使用硒代硫酸鈉的合理性。

本發明證明使用硒代硫酸鈉，在藥理劑量它產生與亞硒酸鈉同樣有效的補硒效果，但毒性明顯低于亞硒酸鈉；硒代硫酸鈉能有效降低化療藥的毒性，大幅提高化療藥的治愈率，這些性質顯示出利用它的必要性。但是，臨床上長期使用硒代硫酸鈉補充硒和改善化療藥的治療效果，面臨著硒代硫酸鈉不穩定的問題，這就需要它在臨用前制備。而已知的制備方法是將零價元素硒粉與亞硫酸鈉混合，在高溫回流幾小時，顯然這不易于在臨床上推廣使用。為方便獲得硒代硫酸鈉，本發明采用亞硒酸鈉、還原劑與亞硫酸鈉三者按一定比例的混合，能快速形成硒代硫酸鈉。

具體的快速制備方法如下：

將亞硒酸鈉、還原劑與亞硫酸鈉三者按一定比例的混合。

一種操作方法是：亞硒酸鈉被含巰基的還原劑還原。還原劑可以是谷胱甘肽、或半胱氨酸、或N-乙酰半胱氨酸、或硫辛酸等，它們與亞硒酸鈉混合以后形成RS-Se-SR，在酸性下穩定，在中性與堿性下轉化為零價硒。在亞硒酸鈉與還原劑的混合物中加入亞硫酸鈉，亞硫酸鈉的弱堿性作用使RS-Se-SR產生零價硒，亞硫酸鈉與這些新生的零價硒迅速反應瞬間形成硒代硫酸鈉。

另一種操作方法是：亞硒酸鈉被其他類型的還原劑還原。還原劑可以是抗壞血酸，二氧化硫等不含巰基的物質，它們與亞硒酸鈉混合以后形成零價元素硒。在亞硒酸鈉與還原劑的混合物中加入亞硫酸鈉，亞硫酸鈉與零價元素硒反應快速形成硒代硫酸鈉。

這些手段可以保證簡易快捷獲取新鮮的硒代硫酸鈉，使臨床上利用硒代硫酸鈉補充硒或改善化療藥治療效果易于實施。

附圖說明

圖1為硒代硫酸鈉和亞硒酸鈉的化學結構式，

圖2為小鼠平均體重圖，

圖3為小鼠生存曲線圖，

圖4為血清中谷丙轉氨酶(ALT)和谷草轉氨酶(AST)變化圖，

圖5為亞硒酸鈉作用后的肝組織切片圖，

圖6為硒代硫酸鈉作用后的肝組織切片圖，