[發明專利]一種新型的重組甲狀旁腺素(1－34)相關肽的滴鼻劑

無效

• 申請號: 200710022975.4
• 申請日: 2007-05-29
• 公開（公告）號: CN101138631A
• 公開（公告）日: 2008-03-12
• 發明（設計）人: 劉景晶;施小明;莊志華;王春曉;吳潔;曹榮月;李泰明;金亮
• 申請（專利權）人: 中國藥科大學
• 主分類號: A61K38/29
• 分類號: A61K38/29;A61K9/72;A61P19/10
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所屬技術領域

本發明屬于生物制藥領域，具體涉及治療及預防骨質疏松癥作用的重組甲狀旁腺素(1-34)相關肽的滴鼻劑及其制法。

技術背景

骨質疏松是一個涉及多學科的公眾健康問題。它是指每個單位內骨組織數量減少。分為繼發性骨質疏松和原發性骨質疏松，前者最常見有類固醇性骨質疏松和糖尿病性骨質疏松等，后者主要包括絕經后骨質疏松和老年性骨質疏松。

現今骨質疏松癥已成為嚴重威脅老年人身心健康的常見疾病，根據中國老年學學會骨質疏松學會統計，目前骨質疏松癥患者人數在我國已達到8千萬，已經構成一個嚴重的公眾健康問題。隨著人均壽命的延長，老年性骨質疏松癥發病率逐年增加。估計到2025年將可能達1億5千萬，并有研究表明，未來60年內，世界范圍內由骨質疏松引起的髖骨骨折人數將達到600萬。數據統計，僅在美國為此病每年至少要支付100多億美元的醫療費用，醫療費用開支如此巨大，使得預防和治療骨質疏松癥已經受到了全世界的關注。

同時骨質疏松癥也特別“垂青”女性，在胎兒期，孩子從母體不斷地吸收大量鈣質，以保障骨骼的正常發育。授乳期，孩子通過母親的乳汁得到賴以生長的鈣。這時期的孕婦或授乳期母親必須有意識地多攝取一些鈣質，才能滿足孩子和自身的需求。否則，不足部分便會由母親的骨組織中溶出。在絕經期，婦女也受到骨質疏松的困擾。正常人性激素對骨組織合成的促進作用和腎上腺皮質激素對骨形成的拮抗作用處于動態平衡。當性激素水平下降時腎上腺功能并無相應程度降低，其結果為糖皮質激素相對增多，產生類似柯興氏綜合癥的表現，使骨吸收大于骨形成。雌激素具有刺激成骨細胞活性促進骨基質合成的作用。雌激素缺乏不僅影響婦女的生活，更可能引發兩種由于雌激素缺乏造成的疾患：心血管疾病和骨質疏松。骨質疏松造成婦女在一生中發生髖骨骨折的危險性高于其患乳腺癌、宮頸癌、子宮癌和卵巢癌危險的總和。據調查顯示，60歲以上的女性骨質疏松率高達40％，而且隨年齡段增加，比例也在上升。

因此，抗骨質疏松藥物的研制是世界制藥工業的一個熱點。在目前應用的經典抗骨質疏松藥物中，絕大部分為抑制破骨細胞活性的藥物如雌激素、降鈣素、雙膦酸鹽等，但缺乏刺激成骨細胞活性或既刺激成骨又抑制破骨的作用，因而不能使骨組織恢復到正常的強度和密度。

人甲狀旁腺激素(human?parathyroid?hormone，hPTH)是由甲狀旁腺分泌的由84個氨基酸組成的多肽，最初的轉譯產物是前甲狀旁腺激素原(preprohPTH)，由115個氨基酸殘基構成，在分泌過程中首先在粗面內質網膜周質腔被信號肽酶切除N端25個氨基酸的信號肽部分成為甲狀旁腺激素原(prohPTH)，然后在高爾基體中切掉6個氨基酸的前體部分成為84肽成熟激素。而84肽在體內可降解成N端(1-34)肽等活性片段。

甲狀旁腺激素是生物體內調節鈣、磷代謝的一種重要因子，而PTH的分泌也受到血鈣水平的反饋體調節，它由甲狀旁腺主細胞分泌。大量的臨床研究表明，PTH及其片段的小劑量多次給藥具有明顯的成骨作用。成熟骨組織主要靠骨重建進行著持續的、循環性的破骨與成骨過程，這一過程的有序性偶聯調節是維持正常骨量和骨的生理功能的基礎。小劑量間歇性注射PTH可刺激成骨細胞增殖及骨小梁增長，它不僅能使已丟失的松質骨重建，骨量明顯增加，而且能改善骨強度，促進骨膜形成及骨小梁連續性，而且PTH引起松質骨密度增加的同時并不伴隨皮質骨減少。由于PTH及其相關肽不但能防止骨溶解，而且能促進骨生長，對疏松骨具有恢復作用，因此被認為是治療骨質疏松癥的第二代首選藥物。

在哺乳動物中，PTH主要生理作用是維持血鈣平衡，PTH的合成和分泌很大程度上受到甲狀旁腺鈣敏感受體介導的胞外鈣濃度的調節：低血鈣時，PTH分泌到血液循環系統，結合于腎和骨靶細胞上的I型PTH受體(PTHlR，此受體被PTH及PTHrP共同分享)，通過對靶細胞直接或間接的作用幫助血鈣維持在一定范圍。而血鈣升高又抑制其分泌，但無論血鈣濃度多高，均不能完全抑制其分泌。在腎臟中，PTH直接刺激腎近曲小管對鈣的重吸收以及刺激1α-羥化酶的活性，增加腸內1，25-二羥基維生素D3介導的鈣吸收；在骨骼中，PTH能誘導鈣從基質中快速釋放，增加破骨細胞的數目及活力，促進骨吸收，同時增加成骨細胞的數目，促進成骨細胞釋放骨生長因子加速骨形成。另外，PTH還可能通過抑制腎近曲小管和遠曲小管對磷的重吸收使血磷濃度維持在正常范圍。