[發明專利]酪氨酸激酶抑制劑、其制法及用途

無效

• 申請號: 200710022470.8
• 申請日: 2007-05-21
• 公開（公告）號: CN101311166A
• 公開（公告）日: 2008-11-26
• 發明（設計）人: 李萍
• 申請（專利權）人: 李萍
• 主分類號: C07D215/54
• 分類號: C07D215/54;A61K31/5377;A61K31/496;A61K31/4709;A61P35/00
• 代理公司: 南京蘇科專利代理有限責任公司
• 代理人: 孫立冰

技術領域

本發明涉及藥物化學領域，具體涉及一類通過抑制表皮生長因子受體(EGFR)酪氨酸激酶來治療疾病的化合物、其前藥、可藥用鹽以及包含這類化合物的藥物組合物。此外，本發明還涉及了應用這類化合物、藥物組合物以及通過抑制EGFR受體酪氨酸激酶來預防、控制和治療癌癥的方法。

背景技術

表皮生長因子受體(EGFR，HER-1，c-erbB-1)是一種跨膜糖蛋白，為erbB酪氨酸激酶受體家族的四成員之一。它在上皮細胞的信號啟動及上皮細胞源性腫瘤的信號啟動過程中，都起著重要作用。EGFR與其配體的結合可引起胞內受體酪氨酸激酶的自磷酸化并相應地激活細胞增生、分化和存活的信號轉導通路；在肺癌、乳腺癌等一系列癌癥中，病人預后不良和存活率下降均與EGFR的過度表達有關。例如，組織學研究發現，40％—80％的非小細胞型肺癌病例中出現了EGFR的過度表達。由于EGFR在調節細胞增殖、存活和轉移中發揮著關鍵性作用，所以它成為了一個極具吸引力的治療靶點，尤其是針對實體瘤方面的治療。

在過去的二十年間，科研人員在開發具有干擾EGFR活性的抗癌藥物方面做了大量的工作。目前，抑制EGFR受體的最常規藥理學方法是開發單克隆抗體和小分子抑制劑。單克隆抗體阻礙配體與受體的胞外結構域結合，而小分子抑制劑則通過阻礙受體胞內酪氨酸激酶的磷酸化并抑制隨后的信號轉導通路的激活來發揮作用。

現已開發了許多能阻止腫瘤生長的EGFR抑制劑。這類抑制劑在一些病例中還能使腫瘤消退。小分子EGFR抑制劑已被證明是一種有效的抗癌藥物。在病人臨床實驗中，Iressa和Tarceva兩種小分子抑制劑對多種癌癥都表現出了顯著的療效。此外，一些抗體藥物(如西妥昔單抗Cetuximab)由于能與EGFR胞外結構域結合，也同樣具有很好的抗癌活性。當細胞毒素療法、化療法或放療法與EGFR抑制劑聯合應用時，它們的抗癌療效均可增強。

發明內容

本發明公開了一類通式I的化合物、含這類新化合物的藥物組合物以及通過抑制EGFR受體酪氨酸激酶活性來預防、控制和治療疾病的方法的相關信息。這類化合物對于由EGFR受體信號通路介導的疾病的預防、控制和治療非常有效，特別是在癌癥的防治方面，效果更加顯著。除了這類化合物和它們的藥物組合物之外，本發明還公開了制備這類化合物的中間體以及這類化合物的制備方法。

本發明的通式I化合物結構式如下：

其中R₁、R₂各自獨立地表示氫、C_1～6的烴基、羥基、甲氧基、C_1～6的烷氧基、氨基或C_1～6的烷胺基；

Ar表示苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、五元、六元的取代芳雜環基或其中R₃、R₄各自獨立地表示氫、鹵素基、C_1～10的烴基、C_1～10的烷氧基、氨基、脲基、三氟甲基、氰基或乙炔基；

R₅、R₈各自獨立地表示氫、C1～6的烴基、C_1～6的烷氧基、氨基、鹵素、羥基或氰基；R₆、R₇各自獨立地表示氫、C_1～10的烷氧基、C_1～10的烴基、氨基、取代氨基、脲基、磺胺基或者苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、五元、六元的取代芳雜環基。

上述通式I化合物的對映異構體、可藥用鹽或連有藥學上可接受載體的前藥。

在上述通式I化合物中，R₁、R₂或R₈優選表示氫。Ar優選表示

本發明還優選如下的光學異構體結構：

其中R₃、R₄、R₆、R₇的定義如前。

R₃或R₄優選各自獨立地表示氫或鹵素。

R₆優選表示氫、甲氧基、或R₆更優選表示甲氧基。

R₇優選表示氫、甲氧基、1-(1，2，3-triazole)-(CH₂)₃O-、或