[發明專利]新型長效胸腺肽及其應用

無效

• 申請號: 200710021643.4
• 申請日: 2007-04-20
• 公開（公告）號: CN101067000A
• 公開（公告）日: 2007-11-07
• 發明（設計）人: 陳建華;張新國;閆璐穎;殷藝偉;唐莉
• 申請（專利權）人: 中國藥科大學
• 主分類號: C07K19/00
• 分類號: C07K19/00;C07K14/47;C12N15/62;A61K38/16;A61P37/00;C07K14/765
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技術領域

本發明涉及用基因工程技術合成的一種新型的長效胸腺肽蛋白的制備及其應用，包括含有該基因的重組載體，用該載體轉化的宿主。

背景技術

胸腺是體內重要的免疫器官，在淋巴系統發育和維持免疫系統的正常功能中起重要作用，尤其在抗感染、抗腫瘤、移植和自身免疫性疾病等作用中具有特殊的意義。隨著機體年齡老化，胸腺會逐漸萎縮退化，從而導致機體對腫瘤、感染、免疫缺陷等疾病的耐受降低。1961年，在Miller等發現了胸腺與抗體的免疫功能及淋巴細胞的發育有密切的依賴關系以后，掀開了人類利用胸腺肽的研究。1966年Goldstein^[1]首先從小牛胸腺組織中提取出該活性物質，命名為胸腺肽(Thymosin)，美國1974年開始把小牛胸腺肽應用于臨床，主要是治療原發性細胞免疫缺陷病和某些腫瘤。

胸腺肽是由胸腺上皮細胞所分泌的一類多肽類激素混合物，其水平與機體的免疫功能關系密切。其中胸腺肽的混合物中第5組分(thymosin?fraction?5，TF-5)最為重要。該組分TF-5根據等電點(isoelectricpoint，pI)可分成分為三個區域：pI小于5.0的組分的為胸腺肽α，介于5.0～7.0的之間的組分為胸腺肽β，而大于7.0以上的組分，但含量很少，為胸腺肽γ^[1][2]。

β族胸腺素由幾種分子量小，高度保守的酸性蛋白質組成，在免疫、細胞移動、血管生成、神經再生、腫瘤侵潤、創傷愈合和炎癥反應等許多方面具有重要的生物學功能^[3][4]。其中與人類密切相關且研究較多的是胸腺素β₄，β₁₀和β₁₅。。Low?T^[3]，研究證實胸腺肽β₄能誘導末端脫氧核苷酸轉移酶(TdT)的活性，在T細胞成熟的早期階段發揮作用。胸腺肽β₄廣泛分布在哺乳動物和其他脊椎動物，尤其在脾和腹膜巨噬細胞中含量最高。胸腺肽的活性部位主要集中在α區，而在胸腺肽α中最主要的活性組分是胸腺肽α1(thymosin?α1，Tα1)。

胸腺肽α1是一種具有熱穩定性的酸性多肽，由28個氨基酸組成，等電點為4.2，相對分子量3108，且不含有甲硫氨酸、半胱氨酸及芳香族氨基酸。1977年Dardenne等從豬血清中分離提取出一種9肽分子，命名為血清胸腺因子(factor?thymique?serique，serum?thymicfactor，FTS)，即胸腺九肽，其與鋅結合后方具有生物活性，主要參與機體免疫功能^[4]。1984年，Haritos等從大鼠胸腺分離出一種含有111個氨基酸殘基的多肽，其N端含已發現的所有胸腺肽α家族成員的序列，因此命名為胸腺肽α原，認為是Tα1的前體分子。Goodall等學者的研究表明，Tα1是ProTα的降解產物，也有研究表明Tα1和ProTα在完整的胸腺組織中同時存在。ProTα具有與Tα1相似的生物學活性，它不僅能調節免疫功能，而且對細胞的增殖等也具有調節作用^[5，6]。此后，美國G.Goldstein又發現了一個胸腺五肽，稱為(thymopentin，TP-5)，是胸腺素的活性中心，由5個氨基酸構成，具有與胸腺肽α1相似的生物活性^[7]。

胸腺肽是一種免疫調節劑，能誘導前T淋巴細胞轉化為有細胞免疫功能的T淋巴細胞。還可以使胸腺和脾臟等免疫器官增大、巨噬細胞吞噬功能增強、活性增加。可以用于防治電離輻射造成的損傷，并使免疫功能低下的機體胸腺淋巴細胞cAMP和cGMP含量升高，而對正常機體無明顯作用，是治療原發性和繼發性免疫缺陷病、急慢性病毒性肝炎、難治性肺結核、銀屑病、支氣管哮喘、類風濕性關節炎和系統性紅斑狼瘡、以及輔助治療白血病和惡性腫瘤等的有效生化藥物，還用于抗衰老^[8]。