[發(fā)明專利]一種抗菌素硫酸頭孢匹羅的合成方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200710021536.1
• 申請日: 2007-04-20
• 公開（公告）號: CN101066974A
• 公開（公告）日: 2007-11-07
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 方長明
• 申請（專利權(quán)）人: 蘇州中聯(lián)化學(xué)制藥有限公司
• 主分類號: C07D501/46
• 分類號: C07D501/46
• 代理公司: 蘇州創(chuàng)元專利商標(biāo)事務(wù)所有限公司
• 代理人: 孫仿衛(wèi)

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種抗菌素硫酸頭孢匹羅(cefpirome)的合成方法，屬于藥物合成領(lǐng)域。

背景技術(shù)

頭孢匹羅(cefpirome)屬于第四代頭孢菌素類抗生素，最早由德國Hoechst公司研發(fā)成功，于1992年在瑞典、墨西哥上市。目前市面上頭孢菌素品種中，頭孢匹羅對革蘭氏陽性菌(G⁺)的抗菌作用最強，因此頭孢匹羅在臨床方面的應(yīng)用已得到廣泛的關(guān)注。

頭孢匹羅作為第四代頭孢菌素，比第三代頭孢菌素具有更廣的抗菌譜，對很多耐抗菌素的病原菌均有效，例如葡萄球菌、耐青霉素的肺炎菌及腸球菌，尤其對綠膿桿菌的抗菌效果與頭孢他啶的相似。頭孢匹羅的硫酸鹽能在腸胃中很好地被吸收，所以頭孢匹羅通常被制成硫酸鹽的形式，其化學(xué)名為：(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亞氨基乙酰氨基]-3-(6，7-二氫-5H-環(huán)戊基并吡啶鎓-1-基甲基)-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧基單硫酸鹽。

頭孢匹羅的合成方法，按起始原料(母核)分類，根據(jù)已經(jīng)報道的文獻主要有以下幾種：一種是以7-氨基頭孢烷酸(7-ACA)為原料，通過硅烷化保護，在C₃位引入2，3-環(huán)戊烯并吡啶-1-甲基，再與2-甲氧亞氨基-2-(2-氨基-4-噻唑基)-(z)-硫代乙酸苯并噻唑酯(AE活性酯，AEME)反應(yīng)得到頭孢匹羅；另一種是以7-苯乙酰胺基-3-氯甲基頭孢烷酸對甲氧芐基酯(GCLE)為起始原料合成，如CN1772754所述的方法；在CN1587267中，所采用的方法是以頭孢噻肟位起始原料。

在這些已知的這些合成方法中，原料成本高，且原料不易得到，反應(yīng)過程均存在不同程度的復(fù)雜性，反應(yīng)條件苛刻，反應(yīng)時間長，不利于連續(xù)性、大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)，并且得到的產(chǎn)品質(zhì)量較差。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種更適合工業(yè)化生產(chǎn)，產(chǎn)品質(zhì)量更高的抗菌素硫酸頭孢匹羅的合成方法。

本發(fā)明的技術(shù)方案是：本發(fā)明以7-氨基-3-[(2，3-環(huán)戊烯并吡啶)-1-甲基]頭孢烷酸鹽酸鹽(7-ACP)和2-甲氧亞氨基-2-(2-氨基-4-噻唑基)-(z)-硫代乙酸苯并噻唑酯(AE活性酯，AEME)為起始原料，通過酰化反應(yīng)和成鹽反應(yīng)得到硫酸頭孢匹羅產(chǎn)品，它包括以下步驟：

(1)、將原料7-ACP和AEME混合置于有機溶劑與水的混合溶液中，所述的有機溶劑是指N，N-二甲基甲酰胺(DMF)和N，N-二乙基甲酰胺(DMAC)中的一種或兩種的混合物，調(diào)節(jié)pH值在6.0～9.5的條件下，溶解并發(fā)生酰化反應(yīng)得到頭孢匹羅溶液；

(2)、在步驟(1)所得頭孢匹羅溶液中加入硫酸溶液進行成鹽反應(yīng)，析晶得到硫酸頭孢匹羅。

上述步驟中，步驟(1)所述的有機溶劑與水混合的體積比為1：50～50：1，最佳體積比為1：5～5：1；調(diào)節(jié)pH值所用的堿為三甲胺、二乙胺、三乙胺、氨水、碳酸氫鈉、碳酸鈉中的一種或兩種以上的混合物；酰化反應(yīng)溫度在-10℃～25℃。

步驟(1)中得到頭孢匹羅溶液用溶劑萃取，萃取得到的水相中加入活性炭進行脫色，再經(jīng)過γ-氧化鋁柱層析，得到精制處理的頭孢匹羅溶液后進入步驟(2)；所述的溶劑是指與水不相互溶，但能溶解N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二乙基甲酰胺和巰基苯并噻唑的有機溶劑，最好是二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸異丙酯中的一種或幾種。

步驟(2)中所述的硫酸溶液的摩爾濃度在1摩爾/升～10摩爾/升；在成鹽反應(yīng)得到的溶液中滴加丙酮析晶，過濾，干燥得到硫酸頭孢匹羅固體。

合成路線如下：

頭孢匹羅

硫酸頭孢匹羅

在本發(fā)明中，7-ACP與AEME發(fā)生酰化反應(yīng)后，采用適當(dāng)?shù)娜軇Σ襟E(1)得到的頭孢匹羅混合液進行萃取是必要的，一方面可以除去副產(chǎn)物巰基苯并噻唑，同時也能除去步驟(1)中所用的溶劑DMF或/和DMAC，并且這些溶劑可以通過精餾的方法回收再利用。

在現(xiàn)有的合成方法中，通常縮合得到的頭孢匹羅溶液，經(jīng)過簡單的活性炭脫色后得到的產(chǎn)品質(zhì)量很難達到要求，但是我們驚奇地發(fā)現(xiàn)將脫色后的頭孢匹羅溶液再經(jīng)過γ-氧化鋁層析柱，不僅可以很好地解決硫酸頭孢匹羅產(chǎn)品的顏色問題，同時γ-氧化鋁也可以通過簡單的方法再生并重復(fù)利用。

硫酸頭孢匹羅溶液滴加丙酮后析出結(jié)晶，得到的含丙酮的母液也可以回收再利用。