[發明專利]環糊精和血竭的藥物組合物及其制備方法

有效

• 申請號: 200710021457.0
• 申請日: 2007-04-13
• 公開（公告）號: CN101108252A
• 公開（公告）日: 2008-01-23
• 發明（設計）人: 任勇;寧勸奎;韓彬彬;徐云峰;汪伯良
• 申請（專利權）人: 南京師范大學;昆明滇虹藥業有限公司
• 主分類號: A61K47/40
• 分類號: A61K47/40;A61K36/896;A61P9/10;A61P3/10;A61P1/00;A61P17/00;A61P35/00;A61K135/00
• 代理公司: 南京知識律師事務所
• 代理人: 栗仲平

技術領域

本發明涉及環糊精包合難溶性中藥血竭的藥物組合物及其制備方法。

背景技術

龍血竭(Resina?Draconis；Dragon?Blood)又簡稱：血竭，是百合科植物劍葉龍血樹Dranaena?cochinchinensis(Lour.)S.C.Chen的含脂木材經提取得到的樹脂。20世紀70年代我國植物學家發現廣西有豐富的劍葉龍血樹植物資源，1990年以“廣西血竭”獲衛生部批準試生產，1995年正式生產，1999年實施的藥品標準定名為“血竭”(標準編號WS3-082(Z-016)-99(Z))為著名南藥之一，味甘、成、平；歸心、肝、腎經；具行瘀止痛、止血、生肌斂瘡之功效。主要用于外傷出血、潰瘍不斂、跌打損傷、淤滯作痛等，被稱為“活血之圣藥”。在我國作為名貴中藥使用已有1500年的歷史。我國傳統醫學認為血竭具有活血化淤和止血收斂的雙向調節功能。

血竭常溫下為不規則塊片，紅棕色至黑棕色，有光澤，有的附有少量紅棕色的粉末。質脆，有空隙，氣特異，微有清香，味淡微澀。嚼之有炭粒感并微粘齒。不溶于水、乙醚和稀酸溶液，溶解于甲醇、乙醇或稀堿液。其主要含有黃酮類、皂苷類、芪類、酚類、有機酸、酯類、多糖和揮發油等多種成分。現代研究證明血竭既能降低全血粘度及血漿粘度；又能顯著降低紅細胞壓積、增快紅細胞及血小板的電泳速度、抑制血小板聚集、降低血小板黏附；增加血漿中cAMP水平，降低cGMP水平，降低毛細血管通透性、擴張血管、增加血流量；縮短優球蛋白溶解時間，增高纖維蛋白溶解酶活性單位，促進纖溶活性，顯著降低血栓彈力圖最大幅度和彈力度以及血栓長度、濕重和干重。具有消炎、止痛，活血化瘀作用，止血作用，降血糖作用。臨床上用于治療缺血性心臟病、急性心肌梗死、肛腸科疾病、糖尿病、子宮肌瘤、上消化道出血、褥瘡等疾病。

目前臨床使用的血竭中成藥是血竭膠囊，該產品系直接將血竭研磨成粉后灌制的膠囊劑。由于血竭水溶性極差，使得口服給藥劑量較大(3～6g/天)，嚴重影響了其療效的發揮和生物利用度。關于血竭制劑性能的改進已有血竭分散片的報道(江西醫學院學報2006年第46卷第1期165～166)，CN1546099及CN1583140以易于崩解的輔料而制成分散片劑，具有崩解迅速，有效成分滲出快等特點。但這種技術制備的血竭分散片遇水快速崩解形成均勻的混懸液后很快即析出血竭固體，該技術沒有從根本上解決血竭水溶性差的缺點，也沒有研究報道說明分散技術對血竭活性產生任何有益的作用或影響。

環糊精包合藥物是近年發展的新型藥物制劑技術，通過環糊精包合作用，可以提高藥物水溶性，增加穩定性、提高生物利用度及降低藥物毒副作用，目前有6種環糊精及衍生物在臨床使用：α-環糊精、β-環糊精、羥丙基-β-環糊精、甲基-β-環糊精、羥丙基-γ-環糊精和磺丁基-β-環糊精(Expert?OpinDrug?Deliv，2005?Mar；2(2)：335-51)，其中應用廣泛的主要是β-環糊精、羥丙基-β-環糊精和磺丁基-β-環糊精。加入乙醇制備難溶藥物的環糊精包合物是目前最常用的基本方法，目前已有多個專利公開了環糊精改進血竭的技術，這些技術都使用乙醇作為制備血竭包合物的增溶劑或助溶劑：CN1265321A(中藥血竭制劑及其制備方法)運用固體分散技術，將環糊精等其他固體分散劑與血竭、乙醇一起研磨，制得中藥血竭制劑。CN1552406A(水溶性血竭藥物的制備方法)，利用乙醇浸泡血竭，溶解后制得血竭清膏，然后與羥丙基-β-環糊精研磨制得血竭的羥丙基-β-環糊精包合物。CN1483432A(血竭包合物)利用血竭的乙醇溶液與β-環糊精的水溶液混合從而制得包合物。加入有機溶劑的水溶液條件下，由于環糊精也能夠包合具有一定疏水性的有機溶劑，因此，有機溶劑會與藥物一起被包合而生成藥物-有機溶劑-環糊精的三元包合物，生成藥物-環糊精二元包合物可能性小。實驗表明，乙醇水溶液中，乙醇濃度通常大大高于藥物濃度，使乙醇容易被包合。因此，目前已公開的血竭包合技術專利得到的是包合有乙醇的血竭包合物。乙醇雖然起到了增加血竭水溶解度的作用，但在形成包合物的時候會與血竭競爭環糊精，不利于包合物的形成。殘留于包合物中的乙醇對血竭藥效、毒副作用及藥物分布等性質均可能產生不可預見的影響，這對血竭的長期用藥是不利的，因此，制備不含有機雜質的血竭包合物才是改進血竭產品性能的根本有效方法。

發明內容