[發明專利]混合溶劑中合成頭孢吡肟中間體的方法

無效

• 申請號: 200710015809.1
• 申請日: 2007-05-30
• 公開（公告）號: CN101054385A
• 公開（公告）日: 2007-10-17
• 發明（設計）人: 鄭庚修;王秋芬;高國慶;侯樂偉;張淑芳
• 申請（專利權）人: 濟南大學
• 主分類號: C07D501/18
• 分類號: C07D501/18
• 代理公司: 濟南金迪知識產權代理有限公司
• 代理人: 許德山

1.一種7-氨基-3-[(1-甲基四氫吡咯)甲基]-3-頭孢-4-羧酸鹽酸鹽的合成方法，以7-氨基-3-乙酰氧基甲基頭孢烷酸為原料，在混合溶劑中合成7-氨基-3-[(1-甲基四氫吡咯)甲基]-3-頭孢-4-羧酸鹽酸鹽，包括下列步驟：

1)在二氯甲烷溶劑中，用六甲基二硅胺烷將7-氨基-3-乙酰氧基甲基頭孢烷酸中的羧基和氨基保護；

2)步驟1)的產物，進一步與三甲基硅碘反應合成3-位碘代物中間體；

3)減壓回收部分二氯甲烷；

4)在二氯甲烷和非質子化極性溶劑的混合溶劑中，3-位碘代物中間體與活化的N一甲基吡咯烷反應得到含保護基的頭孢吡肟中間體；

5)含保護基的頭孢吡肟中間體以醇類化合物分解保護基，通過酸溶解和結晶過程得到7-氨基-3-乙酰氧基甲基頭孢烷酸產品。

2.如權利要求1所述的7-氨基-3-[(1-甲基四氫吡咯)甲基]-3-頭孢-4-羧酸鹽酸鹽的合成方法，其特征是，步驟1)中六甲基二硅胺烷與7-氨基-3-乙酰氧基甲基頭孢烷酸的摩爾比為1～1.5∶1；反應溫度為30～60℃，反應時間8～18h。

3.如權利要求2所述的7-氨基-3-[(1-甲基四氫吡咯)甲基]-3-頭孢-4-羧酸鹽酸鹽的合成方法，其特征是，步驟1)中六甲基二硅胺烷與7-氨基-3-乙酰氧基甲基頭孢烷酸的摩爾比為1.25∶1；反應溫度為35～45℃。

4.如權利要求1所述的7-氨基-3-[(1-甲基四氫吡咯)甲基]-3-頭孢-4-羧酸鹽酸鹽的合成方法，其特征是，步驟2)中三甲基硅碘與7-氨基-3-乙酰氧基甲基頭孢烷酸摩爾比為1～1.5∶1；過量的三甲基硅碘要加入醚類化合物分解掉，所述醚類為：脂肪醚、芳香醚、或環醚。

5.如權利要求4所述的7-氨基-3-[(1-甲基四氫吡咯)甲基]-3-頭孢-4-羧酸鹽酸鹽的合成方法，其特征是，步驟2)中三甲基硅碘與7-氨基-3-乙酰氧基甲基頭孢烷酸摩爾比為1.15～1.25∶1；所述醚類為：乙醚、異丙醚、四氫呋喃或苯甲醚。

6.如權利要求1所述的7-氨基-3-[(1-甲基四氫吡咯)甲基]-3-頭孢-4-羧酸鹽酸鹽的合成方法，其特征是，步驟4)中所述混合溶劑為二氯甲烷與非質子化極性溶劑；非質子化極性溶劑選自：二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或二甲亞砜；混合溶劑的體積比為：二氯甲烷∶非質子化極性溶劑＝1∶2-5。

7.如權利要求6所述的7-氨基-3-[(1-甲基四氫吡咯)甲基]-3-頭孢-4-羧酸鹽酸鹽的合成方法，其特征是，混合溶劑的體積比為：二氯甲烷∶非質子化極性溶劑＝1∶3。

8.如權利要求1所述的7-氨基-3-[(1-甲基四氫吡咯)甲基]-3-頭孢-4-羧酸鹽酸鹽的合成方法，其特征是，步驟4)中所述活化的N-甲基吡咯烷，是以N，O-雙三甲硅基乙酰胺活化N-甲基吡咯烷得到N-甲基吡咯烷活化物；N-甲基吡咯烷活化物與7-氨基-3-乙酰氧基甲基頭孢烷酸摩爾比為1.1～1.5∶1。

9.如權利要求1所述的7-氨基-3-[(1-甲基四氫吡咯)甲基]-3-頭孢-4-羧酸鹽酸鹽的合成方法，其特征是，N-甲基吡咯烷活化物與7-氨基-3-乙酰氧基甲基頭孢烷酸摩爾比為1.10～1.20∶1。

10.如權利要求1所述的7-氨基-3-[(1-甲基四氫吡咯)甲基]-3-頭孢-4-羧酸鹽酸鹽的合成方法，其特征是，步驟4)中所述3-位碘代物中間體與活化的N一甲基吡咯烷反應，反應在-30～10℃條件進行。

11.如權利要求10所述的7-氨基-3-[(1-甲基四氫吡咯)甲基]-3-頭孢-4-羧酸鹽酸鹽的合成方法，其特征是，反應溫度為-20～10℃。

12.如權利要求1所述的7-氨基-3-[(1-甲基四氫吡咯)甲基]-3-頭孢-4-羧酸鹽酸鹽的合成方法，其特征是，步驟5)中所述醇類化合物選自甲醇、乙醇、異丙醇、或丁醇；所述酸溶解為加入鹽酸、氫碘酸或硫酸。