[發明專利]一種雷公藤紅素衍生物及其制備方法與用途

有效

• 申請號: 200710015769.0
• 申請日: 2007-05-24
• 公開（公告）號: CN101311187A
• 公開（公告）日: 2008-11-26
• 發明（設計）人: 劉珂;關玉昆;趙烽;邵萌;許輝;翟大偉
• 申請（專利權）人: 煙臺靶點藥物研究有限公司
• 主分類號: C07J63/00
• 分類號: C07J63/00;A61K31/56;A61P35/00;A61P29/00
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技術領域：

本發明涉及一種雷公藤紅素衍生物及其制備方法及用途。

背景技術：

雷公藤是治療自身免疫疾病的藥物，它含有多種有效成分，如雷公藤甲素、 雷公藤乙素、雷公藤紅素(Celastrol)等。這些有效成分對多種免疫細胞有復雜的 影響，包括抑制增殖、誘導凋亡及改變細胞因子分泌等。雷公藤紅素為雷公藤中 主要成分之一，其化學結構如下：

文獻報道雷公藤紅素具有抗炎(包括抑制COX2活性、NF-kB、NO、白三 烯等方面)、抗腫瘤、抗氧化、抗真菌、抗肝炎、殺蟲、抗瘧、避孕、抑制頭屑、 治療腎臟病、中樞神經系統疾病(如阿爾茨海默病)等藥理活性。

但由于雷公藤紅素具有水溶性差、毒性大等缺陷，故迄今為止尚未有將雷公 藤紅素開發成新藥的報道。

發明內容

本發明的目的是提供一種雷公藤紅素長鏈醇酯及其異構體、多晶形物、可藥 用鹽，該雷公藤紅素長鏈醇酯較雷公藤紅素具有顯著的前列腺靶向性，而且抗腫 瘤、抗炎活性強于雷公藤紅素。其結構通式如下：

其中n＝10～20，m＝2n+1，2n-1，2n-3等，其中有代表性的有正十六烷醇， 正十烷醇，正十二烷醇，正十八烷醇以及油醇。

本發明還提供一種雷公藤紅素長鏈醇酯及其異構體、多晶形物、可藥用鹽， 當n＝16，m＝33時，所述雷公藤紅素長鏈醇酯及其異構體、多晶形物、可藥用 鹽為雷公藤紅素十六醇酯及其異構體、多晶形物、可藥用鹽，其結構式如下：

本發明還提供一種雷公藤紅素長鏈醇酯的制備方法：即在圓底燒瓶中加入雷 公藤紅素和惰性溶劑，再加入長鏈醇的惰性溶劑溶液，反應。反應完畢后，向反 應液中加入H₂O，萃取，濃縮蒸干，產物經硅膠柱層析分離，即得雷公藤紅素長 鏈醇酯。其中反應溫度范圍：—20℃至110℃，優選0℃至110℃；反應時間范 圍：30分鐘至7天，優選12小時至48小時。

所述制備方法中長鏈醇與雷公藤紅素摩爾配比為1:0.5-1:3.0，優選 1:1.0-1:1.5。

所述制備方法中，長鏈醇包括長鏈脂肪醇或長鏈不飽和醇，可以選自直鏈醇 n-CnHmOH，其中n＝10～20，m＝2n+1，2n-1，2n-3等，其中有代表性的有正 十六烷醇，正十烷醇，正十二烷醇，正十八烷醇以及油醇。

所述制備方法中惰性溶劑可以選自醚，如乙醚、正丁醚、四氯呋喃、二惡烷 或苯甲醚；酮，如丙酮、丁酮或環已酮；酰胺，如二甲基甲酰胺或磷酸-六甲基 三酰胺；碳氫化合物，如苯、甲苯或二甲苯、囟代烴，如CH₂Cl₂、四氯化碳或 四氯乙烯、亞砜如二甲亞砜或環丁砜等。

所述制備方法中亦可加入脫水劑，如N，N-二環已基碳二亞胺(DCC)、分子 篩、無水硫酸鎂，也可加入催化劑，如4，4-二甲胺基吡啶(DMAP)。

本發明提供一種組合物，該組合物由含有效劑量的雷公藤紅素長鏈醇酯與可 藥用輔料組成，該組合物可以是包括注射劑如靜脈乳劑、口服固體制劑如片劑、 膠囊劑、顆粒劑等各種臨床可接受劑型。

本發明提供一種組合物，該組合物由含有效劑量的雷公藤紅素十六醇酯與可 藥用輔料組成，該組合物可以是包括注射劑如靜脈乳劑、口服固體制劑如片劑、 膠囊劑、顆粒劑等各種臨床可接受劑型。

本發明還提供雷公藤紅素長鏈醇酯在制備腫瘤治療藥物方面的用途。所述腫 瘤包括：白血病、前列腺癌、肝癌、肺癌、宮頸癌、胃癌等各種惡性腫瘤。由于 該雷公藤紅素長鏈醇酯具有前列腺組織靶向性，故更適用于前列腺癌。

本發明還提供雷公藤紅素十六醇酯在制備腫瘤治療藥物方面的用途。所述腫 瘤包括：白血病、前列腺癌、肝癌、肺癌、宮頸癌、胃癌等各種惡性腫瘤。由于 該雷公藤紅素十六醇酯具有前列腺組織靶向性，故更適用于前列腺癌。