[發(fā)明專利]11,12－環(huán)碳酸酯－阿奇霉素4″－氨甲酸酯衍生物、制備方法及其藥物組合物

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200710015050.7
• 申請日: 2007-06-22
• 公開（公告）號: CN101074252A
• 公開（公告）日: 2007-11-21
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 馬淑濤;咸瑞卿;婁紅祥;焦波
• 申請（專利權(quán)）人: 山東大學(xué)
• 主分類號: C07H17/08
• 分類號: C07H17/08;A61K31/7052;A61P31/04
• 代理公司: 濟(jì)南金迪知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司
• 代理人: 許德山

1.通式(Ⅰ)代表的化合物或與無機(jī)和有機(jī)酸類藥物上可接受的加成鹽，

其中R¹代表氫、乙酰基或苯甲酰基，R²代表芐基、4-氟芐基、4-甲氧基芐基、β-苯乙基、2-氯苯乙基、4-羥基苯乙基、2-(3，4-亞甲二氧苯基)乙基、丙基、丙烯基、丁基、戊基、異丙基、環(huán)己基或6-氨基己基。

2.權(quán)利要求1所述通式(Ⅰ)化合物的制備方法，

其中R¹、R²的含義與權(quán)利要求1相同；

步驟如下：

(1)將通式(Ⅳ)阿奇霉素與酰化試劑，在無機(jī)或有機(jī)堿存在下，以丙酮、乙酸乙酯、四氫呋喃或二氯甲烷的作為溶劑，于0～40℃的溫度下進(jìn)行反應(yīng)，生成具有通式(Ⅱ)的化合物：

其中R¹代表乙酰基或苯甲酰基，

酰化試劑為醋酐、醋酸，乙酰氯，苯甲酸酐，苯甲酸或苯甲酰氯；

(2)將具有通式(Ⅱ)的化合物在惰性溶劑中，在無機(jī)或有機(jī)堿存在下，與N，N′-二羰基咪唑于0～110℃反應(yīng)2～72h，生成具有通式(Ⅲ)的化合物；

其中R¹代表乙酰基或苯甲酰基，

(3)上述通式(Ⅲ)的化合物與R²NH₂，在溶劑N，N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃、乙腈、乙腈-水之一或它們的混合溶劑中反應(yīng)，催化劑1，8-二氮雜二環(huán)(5.4.0)-十一烷-7-烯，于0～65℃反應(yīng)2～24h，生成通式(Ⅰ)的化合物其中，式(I)的化合物R¹代表乙酰基或苯甲酰基，式(I)的化合物及R²NH₂中R²的含義與權(quán)利要求1相同；

(4)當(dāng)通式(Ⅰ)產(chǎn)物的R¹為乙酰基或苯甲酰基時，進(jìn)一步在甲醇溶劑中醇解脫去2′-位上的酰基保護(hù)基，得R¹為氫的通式(Ⅰ)的化合物。

3.如權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于步驟(1)中酰化試劑與阿奇霉素的摩爾比1∶1～5。

4.如權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于步驟(1)中酰化試劑是醋酐，有機(jī)堿是三乙胺，溶劑是二氯甲烷。

5.如權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于步驟(1)是在25℃條件下進(jìn)行反應(yīng)3～24小時。

6.如權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于步驟(1)中產(chǎn)物后處理方法如下：在堿介質(zhì)中，pH8.0～10.0下萃取，通過分離有機(jī)層并蒸干溶劑來分離產(chǎn)物。

7.如權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于步驟(2)中控制通式(Ⅱ)的化合物與N，N′-二羰基咪唑的摩爾比1∶1～6。

8.如權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于步驟(2)是在110℃溫度下反應(yīng)2h，惰性溶劑選自二氯甲烷、四氫呋喃或甲苯，所述的無機(jī)堿選自碳酸氫鈉、碳酸鈉或碳酸鉀，所述的有機(jī)堿選自三乙胺、吡啶或4-二甲氨基吡啶。

9.用于治療人體和動物中細(xì)菌感染的藥物組合物，包括抗菌有效量的權(quán)利要求1的通式(Ⅰ)的化合物或其藥物上可接受的加成鹽與藥物上可接受的載體。