[發明專利]阿奇霉素4″－氨甲酸酯衍生物、制備方法及其藥物組合物

無效

• 申請號: 200710015049.4
• 申請日: 2007-06-22
• 公開（公告）號: CN101074251A
• 公開（公告）日: 2007-11-21
• 發明（設計）人: 馬淑濤;咸瑞卿;婁紅祥;王輝
• 申請（專利權）人: 山東大學
• 主分類號: C07H17/08
• 分類號: C07H17/08;A61K31/7052;A61P31/04
• 代理公司: 濟南金迪知識產權代理有限公司
• 代理人: 許德山

技術領域

本發明涉及阿奇霉素衍生物及其制備，尤其涉及阿奇霉素4″-氨甲酸酯衍生物、制備方法及其藥物組合物。

背景技術

大環內酯抗生素是一類可口服、對呼吸道感染致病菌有抗菌活性的抗生素。紅霉素作為第一代大環內酯抗生素，曾經得到廣泛應用，然而由于對酸介質不穩定性致使其應用受到限制。以阿奇霉素為代表的第二代大環內酯抗生素解決了此問題，并在藥效和藥物動力學方面有了極大改善。阿奇霉素(9-脫氧-9a-甲基-9a-氮雜-9a-高紅霉素A)是Bright(美國專利US?4,474,768)和Kobrehel(美國專利US?4,517,357)等發現的第一個15元大環內酯抗生素。它是紅霉素經肟化、貝克曼重排于內酯環上引入一個氮原子，然后經還原、甲基化而得到的一類特殊大環內酯抗生素。其突出特點是：對酸性介質穩定、組織滲透性好、血漿半衰期長、臨床適應癥廣、療效顯著和不良反應少。特別是阿奇霉素具有更廣泛的抗菌譜，具有抑制多種革蘭氏陽性球菌、支原體、衣原體及嗜肺軍團菌的活性，尤其是對一些重要的革蘭陰性桿菌如流感嗜血桿菌等具有良好的抗菌活性，彌補了大環內酯抗生素在抗革蘭陰性菌方面的不足。但是，抗生素的廣泛使用，特別是不當使用，致使細菌耐藥性逐年增加。細菌耐藥性產生的直接后果是削弱抗生素的有效性，限制治療方案的選擇，嚴重影響臨床療效，甚至導致治療失敗。因此，細菌的耐藥性已成為臨床上迫切需要解決的關鍵問題。

氨基甲酸酯類化合物是1998年報道的又一類新型大環內酯類衍生物。該類化合物是在大環內酯克拉定糖的4″位引入氨基甲酸酯側鏈而得到的。抗菌活性與酮內酯和酰內酯相似，而且不受耐藥菌攜帶的基因種類的影響。目前，已報道的阿奇霉素4″-氨基甲酸酯衍生物主要是在阿奇霉素4″位引入不同長度的氨基甲酸酯側鏈，側鏈的另一端與喹諾酮衍生物的7位相連(世界專利WO2004101589、WO2005108413、WO2006050941、WO2006050942、WO2006050943等)。

根據公知和確定的現有技術，迄今為止還沒有描述過來自阿奇霉素4″-氨甲酸酯衍生物、涉及其制備的中間產物衍生物及方法、涉及其與無機或有機酸形成的可接受的加成鹽、涉及藥物組合物的制備方法以及藥物組合物用于治療細菌感染的用途。

發明內容

本發明提供一種新型阿奇霉素4″-氨甲酸酯衍生物、制備方法及其藥物組合物。

本發明還提供阿奇霉素4″-氨甲酸酯衍生物的藥物組合物的用途。

一、阿奇霉素4″-氨甲酸酯衍生物

本發明的阿奇霉素4″-氨甲酸酯衍生物，具有如下通式(I)及其與無機和有機酸形成的可接受的加成鹽：

其中，R¹代表氫、乙酰基或苯甲酰基，R²代表脂肪烴基、取代芳香脂肪烴基或取代芳雜環脂肪烴基。

優選的，R²是芐基、4-氟芐基、4-甲氧基芐基、β-苯乙基、2-氯苯乙基、4-羥基苯乙基、2-(3，4-亞甲二氧苯基)乙基、丙基、丙烯基、丁基、戊基、異丙基、環己基、3-氨基丙基或6-氨基丙基等。

二、阿奇霉素4″-氨甲酸酯衍生物制備所用的中間體

第一中間體具有如下通式(II)：其中R¹代表乙酰基或苯甲酰基。

第二中間體具有如下通式(III)：其中R¹代表乙酰基或苯甲酰基。

三、阿奇霉素4″-氨甲酸酯衍生物的制備方法

本發明的阿奇霉素4″-氨甲酸酯衍生物的制備方法，步驟如下：

1.將通式(IV)的阿奇霉素的2′-OH酰化保護，酰化試劑用醋酐、醋酸，乙酰氯，苯甲酸酐，苯甲酸或苯甲酰氯等，在無機或有機堿類存在下，以丙酮、乙酸乙酯、四氫呋喃或二氯甲烷作為溶劑，在0～40℃的溫度下進行反應，生成具有上述通式(II)的化合物。

2.將具有通式(II)的化合物在惰性溶劑中，在無機或有機堿存在下，與N，N′-二羰基咪唑(CDI)于0～110℃反應2～72h，生成具有通式(III)的化合物。

3.上述通式(III)的化合物與脂肪胺、取代芳香脂肪胺或取代芳雜環脂肪胺，在溶劑N，N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃、乙腈、乙腈-水之一或它們的混合溶劑中反應，催化劑1.8-二氮雜二環(5.4.0)十一稀-7(DBU)，于0～65℃反應2～24h，生成通式(I)的化合物。其中R¹代表乙酰基或苯甲酰基，同時R²代表脂肪烴基、取代芳香脂肪烴基或取代芳雜環脂肪烴基。