[發明專利]溴酚化合物在制備治療血栓性心腦血管疾病藥物中的應用

有效

• 申請號: 200710014327.4
• 申請日: 2007-04-13
• 公開（公告）號: CN101283997A
• 公開（公告）日: 2008-10-15
• 發明（設計）人: 史大永;韓麗君;范曉;許鳳;袁兆慧
• 申請（專利權）人: 中國科學院海洋研究所
• 主分類號: A61K31/343
• 分類號: A61K31/343;A61P7/02;A61P9/10;C07D307/87
• 代理公司: 沈陽科苑專利商標代理有限公司
• 代理人: 馬馳;周秀梅

技術領域

本發明涉及治療心腦血管疾病的藥物，具體地說是一種海洋溴酚化合物的制備方法、藥理活性及藥學用途。該化合物作為凝血酶(Thrombin)抑制劑，可用于治療各種血栓性缺血造成的心腦血管疾病。

背景技術

心腦血管疾病與糖尿病、腫瘤等是目前對人類健康威脅最大的三類疾病，其中心腦血管疾病位于這三大疾病之首，原因是其不僅具有很高的致死率，而且其發病后導致患者的致殘率也極高。中國是世界上心腦血管疾病發病率最高的國家，有心腦血管患者3000多萬，其中癱瘓在床者達1200萬人，每年死亡400多萬人，所以預防和治療心腦血管疾病已成為擺在我們面前的一項嚴重而艱巨的任務，并被世界衛生組織列為當前全組織范圍總體工作重點之一。

血栓形成是心腦血管缺血性疾病的重要病理基礎之一，抗血栓形成是預防和治療多種血栓缺血性心腦血管疾病的重要手段。血栓的形成是復雜的生理、病理過程，其中凝血因子、抗凝因子、纖溶系統以及血液流變學改變等都起重要的作用。正常狀態下，血液不會自行凝固，當血管壁受損，血流緩慢，血小板聚集性、血液凝血活性和黏度增高時就易形成血栓，進而引起各種缺血性心腦血管疾病，因此尋找理想抗血栓形成的藥物，對于心腦血管疾病的防治具有重要意義。

凝血酶Thrombin(EC?3.4.21.5)是一種多功能絲氨酸蛋白水解酶，具有與胰凝乳蛋白酶相似的序列和結構，對賴氨酸或精氨酸具有親和特異性，在心腦血管疾病的病變過程中發揮著重要的作用。凝血酶是血栓形成的關鍵因素，影響血凝過程中的級聯反應、纖維蛋白沉積和血小板活化等；凝血酶抑制劑能阻斷凝血酶及其受體在動脈粥樣硬化和腦水腫為基本病變的病變過程，因此，作為抗栓以及溶栓藥物中重要靶點的凝血酶，尋找其高效特異性的抑制劑，可為預防和治療心血管疾病提供新的途徑，以期發現強活性新結構的抗心腦血管疾病海洋新藥。

21世紀人類生存和發展的巨大壓力，迫使人們加快合理開發海洋資源的步伐，如何進行海洋天然活性物質的深度開發與利用，開發針對人類重大疾病的新藥，是合理利用我國生物資源的戰略需求。海洋是生命的起源地，海藻是海洋中最大的植物類群，是海洋生物鏈中能夠通過光合作用合成自身必要物質的主要自養生物類群。在海洋獨特的生態環境中，海藻屬于被吞食的弱者，為了對付海洋食草動物的大量吞食來維護自身的生存繁衍，大多海藻能產生一些很有特色的活性物質。

發明人從一種海洋紅藻中得到一個結構新穎的溴酚類化合物，體外活性篩選中發現其具有極強的Thrombin酶抑制活性，抑制率高達99.8％(陽性對照Argatruban抑制率為95.3％)；采用動物模型進行體內活性測試，分別測定藥物的半數致死量LD₅₀、凝血時間、凝血酶原時間和白陶土部分凝血活酶時間；檢測了藥物對三氯化鐵(FeCl₃)誘導血栓形成和實驗性動靜脈旁路血栓形成的影響，結果表明該化合物在體內具有顯著的抗凝血功能和抗血栓形成療效，可用于治療各種血栓性心腦血管疾病，如急性冠脈綜合癥(acute?coronary?syndrome，ACS)、急性心肌梗塞(Acute?myocardial?infarction，AMI)、肺血栓栓塞癥(pulmonary?thromboembolism，PTE)、深靜脈血栓(deep?venousthrombosis，DVT)及動脈粥樣硬化(atherosclerosis，As)等。

發明內容

本發明目的是提供一種溴酚類化合物在制備治療抗血栓形成作用藥物中的應用，所述溴酚類化合物具有凝血酶(Thrombin)抑制活性，可用于治療各種由于血栓性缺血造成的心腦血管疾病。

為實現上述目的，本發明采用的技術方案為：

溴酚類化合物在制備治療抗血栓形成作用藥物中的應用。

所述溴酚類化合物為3-(2，3-二溴-4，5-二羥基苯)-4-溴-5，6-二羥基-1，3-二氫異苯并呋喃及其藥物學上可接受的鹽、酯或醚；抗血栓形成作用藥物可為各種血栓性缺血造成的心腦血管疾病藥物。

溴酚化合物結構如下：

3-(2，3-二溴-4，5-二羥基苯)-4-溴-5，6-二羥基-1，3-二氫異苯并呋喃3-(2，3-dibromo-4，5-dihydroxy-phenyl)-4-bromo-5，6-dihydroxy-1，3-dihydroiso-benzofuran